Estrategias terapeuticas en el manejo de bacterias multiresistentes

1. Estrategias terapeuticas en el manejo de bacterias multiresistentes Maria Virginia Villegas, MD. MSc Internista Infectólogo Directora ejecutiva e Investigadora CIDEIM mariavirginia.villegas@gmail.com

2. Objetivos 1.Discutir las bacterias nosocomiales con mayor dificultad diagnostica e impacto terapeutico : • Gram (+) S.aureus • Gram (-)K.pneumoniae y E.coli • P.aeruginosa • A.baumannii

3. Objetivos 2. Escoger el antibiotico mas eficiente de acuerdo a: • Epidemiologia en cada hospital • Mecanismo de resistencia utilizado por la bacteria • Menor Presion selectiva • CIMs para esa Institucion y t> CIM del antibiotico(s)

4. MRSA en Colombia Alvarez et al, Emerging Infect Dis. 2006;12:2000

5. MRSA Asociado a la Comunidad Bogotá, Colombia % Alvarez et al, Emerging Infect Dis. 2006;12:2000

6. MRSA Asociado a la Comunidad, Houston TX %

7. MECANISMOS DE RESISTENCIA A OXACILINA DEL S.aureus Δ de las PUP

8. Mortalidad asociada al tto con Vancomicina en S.aureus Sensible a Oxacilina Kim SH, et al. Outcome of vancomycintreatment in patientswithmethicillin-susceptible S. aureusbacteremia.AntimicrobAgentsChemother 2008 January;52(1):192-7.

9. Neumonia bacteremica por SAMS: Mortalidad hospitalaria Gonzalez, et al. Clin Infect Dis. 1999;29:1171-1177. Vancomycin Oxacillin P<0.05

10. TratamientoAntimicrobianoInadecuadoporIniciotardio en el tto de bacteremiaporS aureus Breakpoint between early and delayed treatment of SAB = 44.75 hours LOS=length of stay; SAB=S aureus bacteremia. *Unadjusted. †Adjusted. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423.

11. Que hay nuevo y en estudio 1. Linezolid para neumonia por MRSA : • Mayor penetracion • Menor toxicidad • Mayor eficacia, con menor mortalidad. 2. En sepsis por MRSA con Sind shock toxico: • Bloquea toxina ( RNA ) • Mayor ventaja que vancomicina u otra opcion terapeutica 3. MRSA de la comunidad !!!.....

12. Problemas en la deteccion de Resistencia a Oxacilina en el laboratorio • SistemasAutomatizados no son confiablespara la identificacion de MRSA o MRS.coagulasa(-). • Existenmuchosmetodosparaconfirmarsi un S.aureus o coag (-) esrealmente S/R a oxacilina. • La pruebamodificada del disco de cefoxitines la masbarata y confiable

13. Detection of MRSA & MRSE • Staphylococcus aureus & S. lugdunensis • Do not trust automated systems (Vitek, MicroScan) • Use 30 mcg Cefoxitin disk to screen for MRSA & MRSE • Read after 24 hrs incubation at 35° C (sooner if Resistant) • Cefoxitin zone 19 mm report as Oxacillin-resistant (Not Cefoxitin) • For other coag neg staph (not lugdunensis) • 24 mm = Ox Resist Oxacillin Cefoxitin

14. En resumen ●Mortalidadaltaasociada a infeccionesporS.aureussi • Se iniciatardiamente • Si se datto con Vancomicina a un MSSA ● Recomendacion • TodoS.aureus DEBE ser tamizado con disco de cefoxitin. • Probablemente en unabacteremia en la queinformencocos Gram(+) la indicacion sea Vanco+Prosta/Beta-lactamicohasta S final.

15. Impactoclinico de las BLEE:Mortalidad entre 60 pacientes con bacteremiaporKlebsiellaproductora de BLEE Paterson DL. CID 2004

16. RESULTADOS EN PTES CON INFECCIONES SEVERAS POR BLEE Y CORRELACION CON LOS MIC EN EL LAB. % (No/total) de ptes quienes: MIC(mg/ml) Experimentan falla Tto con Cefalosporina Muerte en los 14 dias de bacteremia 33 (2/6) 0 (0/3) 0 (0/3) 18 (2/11) 100 (6/6) 67 (2/3) 33 (1/3) 27 (3/11) 54 (15/28) 8 4 2 £1 Total Paterson et al. J Clin Microbiol 2001;2200-2212

17. DETECCION INADECUADA DE BLEE POR EL LABORATORIO • La utilizacion de inóculos bacterianos pequeños y tiempos de incubación cortos limitan el Dx de BLEE. • Klebsiella, E.coli y Proteus con CIM ≤ 8 μg/ml DEBE descartarse una BLEE. • Se DEBE utilizar simultaneamente el Test confirmatorio de BLEE

18. P.aeruginosaproblemaDx y Terapeutico Falla en los sistemas automatizados para detectar S/R : • La recomendación para las pruebas de sensibilidad en bacterias Gram negativas no fermentadoras, es confirmar la Sensibilidad por el método de difusión en agar.

19. Accuracy of Automated Systems: Susceptibility Testing P. aeruginosa Sader HS et al. Poster 105th Gen Mtg ASM, 2005

20. Escogencia del antibiotico DEBERA incluir la CIM y Dosificacion • Utilizar puntos de corte adecuados • Utilizar dosificacion adecuada para lograr un t>CIM del 40-70 % • Ajustar dosis de acuerdo a la CIM • Infusion del Beta-lactamico en 3 horas

21. Piperacillin-tazobactam Breakpoints • Currently, NO intermediate category for P. aeruginosa * Under consideration by CLSI

22. Outcomes of Pseudomonas aeruginosaBacteremiaTreated with Piperacillin/Tazobactam • Retrospective cohort study of pseudomonalbacteremia from 2002 to 2006 • Primary outcome: 30-day mortality from first day of bacteremia • 34 bacteremia episodes with reduced susceptibility to piperacillin/tazobactam (MIC 32 or 64 mg/L, reported as susceptible [CLSI breakpoint: ≤64 mg/L]) • 30-day mortality (P = .004) • 6 of 7 (85.7%) in the piperacillin/tazobactam group • 6 of 27 (22.2%) in the control group • Infection-attributed hospital mortality (P = .024) • 5 of 7 (71.4%) in the piperacillin/tazobactam group • 6 of 27 (22.2%) in the control group • Time to hospital mortality shorter in the piperacillin/tazobactam group (P < 0.001) Tam VH et al. Clin Infect Dis 2008;46:862-867

23. Outcomes in Gram-Negative BacteremiaBased on Cefepime Breakpoints Susceptible* 56.3% 53.3% P = 0.001 27.3% 27.8% 23.3% n=116 n=18 n=11 n=16 n=15 • 28-day mortality in patients with gram-negative bacteremia who received cefepime (typically 1 to 2 grams q12h) *CLSI susceptibility breakpoint for cefepime: ≤8 μg/mL Bhat SV et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4390-4395

24. Comparison of ß-lactamregimensforthetreatment of Gram-negativepulmonaryinfections in theintensivecareunitbasedonpharmacokinetics/pharmacodynamics J. Antimicrob Chemother. November 2005

25. Pseudomonas aeruginosa Unidades de Cuidado Intensivo

26. Impact of Dosing and Combination Therapy in the Evolution of Resistance in P. aeruginosaAn Analysis Based on Pharmacodynamic Modeling • 208 isolates of P. aeruginosa analyzed using pharmacokinetic properties, susceptibility results, and Monte Carlo simulation using 4 different dosing regimens of meropenem at pharmacodynamic endpoints • 1 gram q8h • 2 grams q8h • 1 gram q8h infused over 3 hours • 2 grams q8h infused over 3 hours • “Meropenem 2 grams q8h with a 3-hour infusion in combination with an aminoglycoside provides the greatest likelihood of P. aeruginosa coverage, and may help to prevent development of resistance, although local MIC data are essential to inform therapeutic decisions.” Filho LS et al. Clin Microbiol Infect 2007;13:579-585

27. En resumen ●Mortalidadaltaasociada a infeccionesporP.aeruginosasi • Se iniciatardiamente ( antibioticoinapropiado) • Si se dadosificacion BAJA ● Recomendacion • Toda SOSPECHA de P.aeruginosa ( UCI ) DEBERA iniciarse con dosismaximas del antibiotico en Infusion continua o por 3 horas. • SOLO con CIM podra de-escalarse. • El antibioticoempirico ideal sera el quetengamenor R y CIM menor !!

28. A.baumannii Problema terapeutico y epidemiologico • Presencia de Acinetobacterpanresistente. • Adquisición de carbapenemasas ( OXA 23 ). • Evidencia de transmision cruzada de clones en los hospitales, entre hospitales y ciudades. • Multiresistencia deja muy pocas opciones terapeuticas : Sulbactam, CarbapenemsColistina y Tigeciclina . ●

29. Declining research investments in antimicrobial development2 The Antimicrobial Availability Task Force of the IDSA identified, among others, Acinetobacter baumannii, ESBL-producing Enterobacteriaceae, vancomycin-resistant Enterococcus, & Pseudomonas aeruginosa as particularly problematic pathogens2 Bad Bugs, No Drugs1 ESBL = extended spectrum b-lactamase 1. Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs: As Antibiotic Discovery Stagnates, A Public Health Crisis Brews. http://www.idsociety.org/pa/IDSA_Paper4_final_web.pdf. July, 2004. Accessed March 17, 2007. 2. Talbot GH, et al. Clin Infect Dis. 2006;42:657-68.

30. Existenmuypocasopcionesterapeuticaspara Gram (-) Multiresistentes • No vienen nuevos antibioticos para estas bacterias Gram (-) Multiresistentes existentes • Tenemos que usar los antibioticos disponibles en forma adecuada: ¿ Como ? • Evitando seleccion de Resistencia temprana = Disminuyendo Presion Selectiva

31. Presión selectiva • Ocurrecuando se aumentael espectro de un antibioticoinecesariamentematandobacteriasque NO estangenerandoinfeccion en esemomento. • Cuando se usa un antibioticoexistiendo un mecanismo de resistenciaquepermite la sobrevivencia de la bacteria.

32. Como disminiur la Presionselectiva • Estratificarla infeccionpara no cubrirPseudomonainecesariamente.!! • Siendomasselectivos: No usandodrogas con actividadantipseudomonaparaEnterobacteriacea !! • De-escalando : iniciar en UCI cubrimientoantipseudomona y con cultivoquedescartePseudomona de-escalar a otroantibiotico sin actividad contra Pseudomona.

33. Antibioticos con la mayor Presionselectivasobre la flora intestinal del paciente Cefalosporinas de 3ra generacion : Seleccionanpara BLEEs y AmpC Estudio OASIS I y II ● Mortalidadasociada del 32 al 45 % EstudiosSciappa, Rice, Chow etc

34. OASIS II Therapy-Resistant EnterobacteriaceaeSubanalysis Presionselectiva de Ceftriaxone vs. Ertapenemdurante y pos tto 25 22.4% Baseline End of Therapy 2 Weeks Posttherapy 20 17.2% 17.1% 15 Percent 9.3% 10 4.0% 5 2.6% 2.2% 2.1% 0.5% 0.5% 0% 0% 0 (n=201) (n=196) (n=182) (n=201) (n=196) (n=182) (n=195) (n=193) (n=174) (n=195) (n=193) (n=174) Resistant, % ESBL Producers, % Resistant, % ESBL Producers, % Ertapenem Ceftriaxone/Metronidazole Adapted from DiNubile MJ, et al. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis2005;24:443–449.

35. OASIS I Therapy-Resistant EnterobacteriaceaeSubanalysis Minimal Risk of Resistance Development With Ertapenem 14 Baseline End of Therapy 2 Weeks Posttherapy 12.2% 12 10 8 Percent 6 4.5% 4 2.6% 2 0.8% 0.8% 0.6% 0.6% 0.6% 0.6% 0% 0% 0% 0 (n=162) (n=155) ( n=133) (n=162) (n=155) (n=133) (n=160) (n=156) (n=133) (n=160) (n=156) (n=133) Resistant, % ESBL Producers, % Resistant, % ESBL Producers, % Ertapenem Piperacillin/Tazobactam Adapted from DiNubile MJ, et al. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis2005;24:443–449.

36. Antibioticos con la mayor Presionselectivasobre la flora intestinal del paciente Quinolonas: • Antibiotico con la mayor resistencia en la comunidad y hospitalariaparaE.coli. • Presenta un aumentodramatico de resistenciafrente a P.aeruginosa

37. Resistencia E. coli en UCI

38. P. aeruginosa† : Neuhauser JAMA 2/19/03 †: 1990-1993 vs. 1994-1998: Ciprofloxacin 11% to 21%, p=0.001, OR=2.2

39. P aeruginosa Fluoroquinolone use Gram-negative bacilli Resistance Associated With Fluoroquinolone Usage 35 250,000 30 200,000 25 Strains resistant to ciprofloxacin, % 150,000 20 Fluoroquinolone use, kg 15 100,000 10 50,000 5 0 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Neuhauser MM et al. JAMA. 2003;289:885–888.

40. Persistencia de cepasresistentesatraves del tiempo • Persistence of colonization with Escherichia coli isolates with reduced susceptibility to fluoroquinolones for a median duration following hospital discharge was 80 days (range, 8 to 172 days) Lautenbach E et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50: 3939–3943

41. Lower Respiratory Tract Infection Caused by P. aeruginosaand Treated with Ciprofloxacin • With regimen of 200 – 300 mg IV every 12 hours, an emergence of resistance rate ≥70% during therapy (as compared to 75% by prediction model) • With a regimen of 400 mg IV every 8 hours, emergence of resistance in 33% of cases (as compared to 38% by prediction model) Drusano GL et al. Clin Infect Dis 2006;42:525-532

42. Antibioticos con la mayor Presionselectivasobre la flora intestinal del paciente Imipenem y meropenem: • No paraEnterobacteriaceassinoparaP.aeruginosamultiresistente ( UCI ). • Su uso en EnterobacteriaceasseleccionaP.aeruginosamultiresistente !! • Mayor costotto/dia !!

43. Antibióticos y probabilidad de seleccionarresistenciadurante el ttofrente a P.aeruginosa Cox proportional hazard ratios for development of resistance during therapy (mainly respiratory isolates in ICU) • Ceftazidime y cefepime : 0.8 • Piperacillin y Pip/taz : 5.2 • Ciprofloxacin: 9.2(similar paraotrasquinolonas ) • Imipenem: 44 ( similar paraMeropenem) Carmeli. Antimicrob Agents Chemother. 1999.

44. Cualdebeirprimero Pip/taz o Cefepime en UCI paraP.aeruginosa ? Estarabasado en: • Epidemiologia local • Incluir la distribucion de P.aeruginosa vs. MICs de cadaantibiotico • Considerardosificacionadecuadaparaalcanzar el target ( 60 % t>MIC): 4.5 gm c/4-6 hrs Pip/taz vs. 2gm c/8hrs Cefepime 4. Costotto /dia

45. CualdebeirprimeroImipenem o Meropenem en UCI paraP.aeruginosa ? Estarabasado en: • Epidemiologia local quemuestra Resistencia de P.aeruginosa a Cefepime o Pip/taz 2.Incluir la distribucion de P.aeruginosa vs. MICs de cadaantibiotico. • Considerardosificacionadecuadaparaalcanzar el target • Costotto /dia: 500mg a 1 gm de Imi c/6hrs vs. mero 1-2 gm c/8hrs

46. PorqueErtapenemdebeirprimeroque Pip/taz o CefepimeparaEnterobacteriaceas ? • Mayor actividad contra Enterobacteriaceas ( todas !!) • Establefrente a B-lactamasasqueInactivan a Pip/taz y Cefepime !! • Noejercepresionselectiva contra P.aeruginosaniAcinetobacter. • Menorcostotto/dia !!

47. PorqueErtapenemdebeirprimeroqueImipenem o MeropenemparaEnterobacteriaceasmultiresistentes ? • Igualactividad contra Enterobacteriaceas ( rarasexcepciones ) • Actividad similar paraanaerobios y Gram (+) • NOejercePresionselectiva contra P.aeruginosa y Acinetobacter. • Menorcostotto/dia !!

48. PorqueErtapenemdebeirprimeroqueTigeciclinaparaEnterobacteriaceasPorqueErtapenemdebeirprimeroqueTigeciclinaparaEnterobacteriaceas • Mayor evidenciaen estudiosclinicosfrente a Enterobacteriaceasmultiresistentes ( BLEE, AmpC) • CubreProvidencia y Proteus que no cubreTigeciclina. • Alcanzamayoresconcentraciones en sangre( parabacteremia e infeccionesmoderadas-severas). • Menorcosto y tto EV/IM unavez/dia !

49. PorquesulbactamdebeirprimeroqueTigeciclinaparaAcinetobactermultiresistentePorquesulbactamdebeirprimeroqueTigeciclinaparaAcinetobactermultiresistente • Existe mayor evidencia ( estudiosclínicos) parainiciar con Sulbactam( con amp o cefoperazona ) • Excepto en la presencia de OXA-23 favorecería el uso de Tigeciclina : en infeccionesmoderadascuando no hay bacteremia. • En caso de sepsis y sensibilidad a los Carbapenems SON los antibioticosmasactivos o usarPolimixina Bsi hay resistencia

50. Sulbactam en el tto de Acinetobactermultiresistente • Wood et al reported successful use of sulbactam to treat 14 patients with multidrug-resistant Acinetobacter ventilator-associated pneumonia, finding no difference in clinical outcomes between sulbactam-treated patients and 63 patients who received imipenem. Wood GC, Hanes SD, Croce MA, Fabian TC, Boucher BA. Comparison of ampicillin-sulbactam and imipenem-cilastatin for the treatment of Acinetobacter ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis 2002; 34:1425–30.