1 / 54

ENDOMETRİYOZİS PATOFİZYOLOJİSİ

ENDOMETRİYOZİS PATOFİZYOLOJİSİ. DR. MURAT ULUKUŞ EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI BORNOVA-İZMİR. ENDOMETRİOZİS. %6-10 (genel populasyon) Pelvik ağrı/İnfertilite %35-50 Fiziksel ve sosyal morbidite 18.8-22 milyar dolar/yıl (2002 ABD verileri)

anja
Download Presentation

ENDOMETRİYOZİS PATOFİZYOLOJİSİ

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ENDOMETRİYOZİSPATOFİZYOLOJİSİ DR. MURAT ULUKUŞ EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI BORNOVA-İZMİR

  2. ENDOMETRİOZİS • %6-10 (genel populasyon) • Pelvik ağrı/İnfertilite %35-50 • Fiziksel ve sosyal morbidite • 18.8-22 milyar dolar/yıl (2002 ABD verileri) Lancet 2004;364:1789-99

  3. ENDOMETRİOZİS • Etkin tedavi ? • Patofizyoloji ? • Pubmed: (03.12.2009) 16.284 araştırma ve derleme (1423; patofizyoloji)

  4. ENDOMETRİOZİS • Peritoneal endometriyozis • Overyan endometriyozis • Rekto-vaginal adenomyotik nodül Fertil Steril 1997;68:585-96

  5. TEORİLER • *Retrograd menstrüasyon/ İmplantasyon / Transplantasyon • Metaplazi (ovaryan endometriyozis ??) • İndüksiyon • Embryonik kalıntı • Lenfatik ve vasküler metastaz

  6. İmplantasyon teorisi • Retrograd menstrüasyon (%76-90) (!) Epidemiolojik kanıtlar • Nullipar/İnfertil olgular • Menstrüel kanamanın fazla ve uzun olması • Mülleryan anomaliler • Hayvan çalışmaları • In-vitro çalışmalar

  7. Endometriyozis gelişimindeki basamaklar • Peritoneal yüzeylere yapışma • İnvazyon • İmmün sistem • Anjiyogenezis • Em.al hücresel proliferasyon ENDOMETRİOZİS

  8. Endometriozis bir nedenler bütünüdür İmmün sistem Genetik faktörler Endokrin faktörler Çevresel faktörler

  9. Peritoneal yüzeylere yapışma • Defektif/İntakt mezotel • Menstrüel em/ Proliferatif/Sekretuar • Em.al Stroma>Epitel Fertil Steril 1999;71:1119-24 Fertil Steril 2001;75:385-90

  10. İntegrinler (2β1, 3β1) ICAM-1, VCAM-1 Hyaluronic acid-CD44 Sitokinler (IL-8, TNF-) Oksidatif stres - Fe Fertil Steril 2001;76:1012-8 Mol Hum Reprod 2008;7:377-85 Peritona yapışmaya aracılık eden mediatörler

  11. Peritoneal yüzeylere invazyon Matrix metalloproteinazlar (MMPs) ve inhibitörleri (TIMPs) • Steroid hormonların kontrolünde em.da eksprese olurlar • Normal em.un yapılanmasında • ECM degradasyonu (kollajen, laminin, fibronektin)

  12. Peritoneal yüzeylere invazyon Semin Reprod Med 2003;21:155-63

  13. Peritoneal yüzeylere invazyon IL-1,IL-8 P rezistansı Lokal E2 üretimi MMP3 MMP7 MMP11 Periton invazyonu

  14. İmmün sistem Makrofaj • Hücresel immün cevap NK Lenfosit • Humoral immün yanıt B lenfosit (oto.ab.lar)

  15. Makrofajlar ve Endometriyozis • Peritoneal makrofajlar sayıca • Sekretuar kapasite (sitokin, büyüme faktörleri, PG.ler, kompleman komponentleri) • Scavenger işlevi (fagositik aktivite) • Makrofaj apoptozisi • Em.al hücrelerin peritondan temizlenememesi, aksine proliferasyonlarını uyarıyorlar. Hum Reprod 1997;12:146-52 Obstet Gynecol Clin N Am 2003;30:41-61

  16. Fe, makrofajlar, oksidatif stres ve endometriozis Mol Hum Reprod 2008;7:377-85

  17. Oksidatif stres ve Endometriyozis • Ferritin Fe’in toksik etkilerini  • Endometrioziste makrofajlarda ferritin kapasitesi aşılıyor • Serbest Fe  Serbest radikal türleri  O2 ve nitrojen toksisitesini  (OH radikalini ) • PF da oksidize LDL  (ateroskleroz-endometriosis) • ROS () / sitoprotektif enz - antioksidanlar  • Hücrelerde oksidatif hasarlanma (!)

  18. Mol Hum Reprod 2008;7:377-85

  19. Oksidatif stres ve Endometriyozis • DFO (Fe şelatörü) • Murine enz modelinde; • Fe depozitli lezyon sayısı  • PF da [Fe]  • Fe yüklü makrofaj yüzdesini  • Lezyonların hücresel proliferasyonunu  • Lokal DFO uygulaması ? Hum Reprod 2006;21:2810-16

  20. Apoptozis ve endometrium

  21. Apoptozis ve Enz • Normal em.da; sekretuar ve menstrüel fazlarda apoptozis ovaryan steroid hormonların kontrolünde (bcl-2/bax) • Apoptozis açısından; ektopik em < eutopik em < normal em • O.K kullanımını takiben; bcl-2  bax  apop.index  Hum Reprod 2004;10:29-38

  22. Angiogenezis, proliferasyon endometriozis Periton sıvısı IL-1 IL-6 IL-8 TNF- EGF FGF-1 FGF-2 PDGF VEGF İmmun hücreler ENZ Mezotel hücreleri Ect em.al hücreler Ann N Y Acad Sci 2002;955:89-100

  23. ENDOKRİN FAKTÖRLER • PGE2 kaynağı • Immun h.ler • Stromal h.ler • Epitelyal h.ler

  24. ENDOKRİN FAKTÖRLER • Endometriozis östrojen bağımlı bir hastalıktır • Östrojen ektopik endometriumun proliferasyonunu sağlar • SF-1 (transkripsiyon fakt) • StAR (steroidojenik akut regulatuar prt) • Aromataz EP2 Mol and Cell Endocrinol 2009

  25. Endometriyozisde Lokal E2 Üretimi • Endometriyozisde; E2 biyosentezi  E2 inaktivasyonu  (17-βHSD-2) • Aromataz ekspresyonu açısından; Ect em Eut em X1475 Norm em Mol and Cell Endocrinol 2009

  26. Periferik dokular GnRH-a Aromataz inhibitörü over adrenal ENDOMETRİOZİS

  27. Uzamış/  E2 Arch Gynecol Obstet 2009;280:529-38

  28. Arch Gynecol Obstet 2009;280:529-38

  29. Enz.de ProgesteronRezistansı • Progestagenler → ovaryan E2  endojen E2 üretimi • Tedavide başarısızlık relatif P rezistansı (eutopik ve ektopik em) • P-RA → P-RB’nin etkisini bloke ediyor P-RB → P etkisi bu reseptör üzerinden

  30. Enz.de ProgesteronRezistansı • Genetik kanıt • Direk fenotipik kanıt • İndirek fenotipik kanıt • Klinik kanıt

  31. ProgesteronRezistansı-Genetik kanıt Gynecol Obstet Invest 2006;61:90-105

  32. Enz.de ProgesteronRezistansı Direk fenotipik kanıt • P-RA ve P-RB isoform ekspresyonları eutopik em.da bozuk • Ektopik em.da sadece P-RA (+) J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2897-02

  33. Semin Immunopathol 2007;29:193-210

  34. Enz.de ProgesteronRezistansı İndirek kanıt • Endometriotik dokularda 17-HSD-2 yok • MMPs-P (in vitro araştırmalar) • P bağımlı em.al prt Glycodelin  • EBAF em.al regulasyonu bozulmuş • Dioksin-Rat modelleri Direk kanıt • Tedaviye yanıt

  35. Genetik ve Endometriyozis

  36. Genetik ve Endometriyozis Amaç: endometriozisten sorumlu genlerin sayı ve kromozomal lokalizasyonlarının belirlenmesi • Niceliksel bağlantı analizleri (linkage analiz) • Microarray ile gen ekspresyon seviyelerinin araştırılması • Aday genlerin saptanması

  37. Genetik ve Endometriyozis Rhesus maymunları (Macaca mulatta) • CRPRC (California) • WRPRC (Wisconsin) • NERPRC (New England) • Enz; kompleks genetik geçiş (poligenik-multifaktöryel) özelliği gösterir (astım, DM, HT) .

  38. International Endogene Study

  39. 10 20

  40. Endometriozisle ilişkili aday genler • Sitokin/inflamasyon genleri (ILs, TNF,) • Steroid ilişkili genler (ER, aromataz) • Apoptosis genleri (Fas-FasL) • ICAM-1, MMPs, anjiogenik faktörler • GALT • Faz I detoksifikasyon genleri (Ah reseptör, CYPIAI, NAT2) • Faz II detoksifikasyon genleri (GSTMI,T1) • DNA tamir genleri • Tm süpresör genler (PTEN, p53) Best Pract & Res Clin Obstet Gynecol 2004; 18:219-32 Obstet Gynecol Survey 2007;9:616-28

  41. Eutopik Em.daki Endojen Anomaliler • Siklus süresince aberan olarak eksprese edilen gen ve gen ürünleri - patofizyoloji - infertilite ve ağrı • “Endometriozis ekstrauterin lezyonları da olan uterin bir patolojidir” (!)

  42. Embryonik implantasyon için gerekli genlerin ekspresyonu ENZ • v3 reseptivite (-) • LIF desidualizasyon (-) • HOX A10, HOX A11 implantasyon regulasyonu (-) • EBAF matrix yıkımı, kanama () • Kompleman komp. embryo toksisitesi () • Glutathion peroksidaz serbest radikal oluşumu () • Catalase serbest radikal oluşumu () Ann N Y Acad Sci 2002;955:265-80

  43. Eutopik Em.daki Endojen Anomaliler • ART ile gebe kalan enz.li kadınların gebelik sonuçları; Fertil kontrollere oranla - gebelik kayıpları - erken doğum komplikasyonları - IUGR - preeklampsi Suboptimum implantasyon prosesi ? İmmün disfonksiyon? Brosens I. Fertil Steril 2004;81:1198-2000

  44. Çevresel Faktörler ve Endometriyozis • Radyasyon • Kimyasallar (Dioxinler) • Besinler

  45. Çevresel Faktörler ve Endometriyozis • Tüm vücut ışınlanması → %53 enz (rhesus maymunları) • Dioxin düzeyi  Enz. insidansı  Belçika Ciddi enz. prevalansı Hum Reprod 1994;9:1001-2

  46. Çevresel Faktörler ve Endometriyozis • Dioksinler (petrol rafineri, deterjan, boya, kağıt sanayii) • Yağda eriyebilir, besin zincirine karışır • Rhesus maymunları (dozla ilişkili) 1. Enflamasyon ve differansiasyondan sorumlu genler (PAI-2, IL-1)  2. Aromataz expresyonunu  (cP450) 3. T lenfosit fonksiyonlarının potent inhibitörü 4. P rezistansı ve MMPs disregulasyonu 5. GSTM-1 (detoksifikasyon geni) Gynecol Obstet Invest 1999;48:45-56

More Related