FARMES Y BIOLOGICOS

1. FARMES Y BIOLOGICOS

2. FARMES • Detienen la evolución de la enfermedad • Objetivo-alcanzar la remisión • Acción lenta • Previenen la destrucción ósea y la pérdida del espacio articular

3. Elección • Enfermedad • Eficacia • Efectos adversos • Costo • Posología • Contraindicaciones • Disponibilidad

4. Administración • Combinada • Sostenida • Corticoesteroides • AINES

5. FARMES Nombre genérico • Sulfato de hidroxicloroquina • Sulfasalazina • Leflunomida • Metotrexato • Auranofin (oro oral) • Azatioprina • Clorambucil • Ciclofosfamida • Ciclosporina • Tiomalato sódico de oro • Minociclina Nombre comercial • Plaquenil • Azulfidine • Arava • Reumatrex,Trexall • Ridaura • Imuran, Azasan • Leukeran • Citoxan • Neoral • Miocrisina • Minocin (no autorizado FDA)

6. Combinaciones • MTX-Hidroxicloroquina • MTX-Sulfazalacina • MTX-Biológico (remisión en el 40% de los pacientes) • MTX- otro biológico

7. Hidroxicloroquina • Extensa acumulación en los tejidos • Grandes volúmenes de distribución • Vida media muy prolongada • Requiere de 3 a 4 meses para alcanzar concentraciones plasmáticas • AR, LES

8. Hidroxicloroquina • Efectos inmunomoduladores • Inhibe la proliferación de linfocitos • Inhibe enzimas lisosomales • Inhibe IL1 • Disminuye la quimiotaxis • Dosis: 7.5 mg/kg/ día (400mg/dia)

9. Hidroxicloroquina • Contraindicado en psoriasis y def de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa Efectos secundarios: • rash cutáneo, indigestión, retinopatía, alteraciones vasculares

10. Sulfasalazina • Actividad antiinflamatoria (intestinal), inmunosupresora y antibacteriana • Retrasa el desarrollo de erosiones óseas • Colitis ulcerosa • Inhibe producción de Leucotrienos y PGD, IL1, migración de PMN • Disminuya la respuesta de los linfocitos • Inhibe la angiogenesis Efectos adversos : • Anorexia, náuseas, vómitos, cefaleas, oligospermia, rash, prurito, fiebre, agranulositosis • Hipersensibilidad a los salicilatos Posología 1ª semana: 0,5mg por la noche (con alimentos) 2ª semana: 0,5mg / 12 horas 3ª semana: 0,5mg (mañana), y 1g (noche) 4ª semana, y siguientes: 1g 12 horas (mañana y noche) El beneficio terapéutico entre la 4ª y 12ª semana.

11. Metrotrexato • Inhibe a la dihidrofolatoreductasa • Inhibe síntesis de DNA • 7.5 -20 mg por semana Efectos adversos • Hepatoxicidad • Anemia • Neutropenia • Alopecia • Vomitos

12. Leflunomida • Inhibe la síntesis de pirimidinas • Bloquea a la enzima dihidroorotato deshidrogenasa • 100mg/día V.O 3 días, continuar con 10/20 mg/día • Leucopenia, alergias, cefalea, nauseas, diarrea, vomito, hepatotoxicidad, eritema etc

13. Aziatropina • Análogo de las purinas • 100mg a 200 mg por día Efectos adversos • Supresión medula ósea • Infecciones • Alopecia

14. Ciclofosfamida • Metaboliza en higado y rinon • Vida media de 2 a 10hrs • 50-150mg/dia • LES, AR y vasculitis sistémica severa Efectos adversos • Cistitis hemorrágica • Inmunosupresión • Supresión de la función gonadal • ↑ de la incidencia de linfoma

15. Ciclosporina • Inmunomodulador • Bloquea la síntesis y liberación de IL1 de los monocitos y IL2 de las cel T • Absorción lenta y ↓ con el alimento • Metaboliza en hígado • ↓ la función renal • Hipertensión • 5-7mg/kg/día

16. Biológicos • Tienen una estructura molecular compleja y de gran peso molecular • Son homólogos a las proteínas humanas • Se han desarrollado gracias al mayor entendimiento de los procesos biológicos de la inflamación y daño a las articulaciones • Respuesta rápida (2 semanas)

17. Biologicos • Inducir la síntesis de anticuerpos antiidiotípicosneutralizantes • Tienen escaso volumen de distribución y poca penetración celular y • Permanecen en la circulación entre 2 días y 2 semanas • Activan células inflamatorias • Costo elevado • Se requieren dosis altas

18. Biológicos • XIMAB- Quiméricos • MUMAB-Humanos • ZUMAB-Humanizados • CEPT-Proteínas de fusión

19. HISTORIA 1921: El primer agente biologico comercializado fue la insulina, descubierta por Best and Banting 1970’s: avances en biologia molecular e ingenieria genetica  insulina humana (DNA recombinante) el codigo genetico de la insulina fue insertado en E. coli, posibilitando la produccion de grandes cantidade de insulina 1985: hormona de crecimiento humana recombinante

20. Biológicos • Cuando la primera combinación de FARME no funcionó • Contraindicación de FARMES • Pueden dejar de responder por formación de anticuerpos • Infecciones oportunistas son raras y la frecuencia de los cánceres no es más alta que en los pacientes que usan FARMEs • Costo

21. Contraindicaciones • Infección • Cáncer • Embarazadas • Niños • Lactancia • Hipersensibilidad • Inmunosupresión • Insuficiencia renal grave

22. Iniciar • Rx tórax • PPD • Serología virus hepatitis B,C • Cuantificación de inmunoglobulinas • Vacunación para adultos e inmunocomprometidos ( hepatitis B, neumococo, influenza, cuatro semanas antes)

23. RITUXIMAB • Anti-CD20anticuerpo quimérico • Disminuye rápidamente las células B periféricas • Permanecen disminuidas o indetectables por 2 á 8 meses • Los niveles séricos de inmunoglobulina permanecen estables (excepto IgM) • Eficaz y seguro en el control de la actividad de la enfermedad en combinación con MTX cuando no respode al anti TNF • Esteroides I.V como pretratamiento reducen reacciones de la infusión aguda, pero sin efecto en la eficacia del tratamiento • AR severa

24. RITUXIMAB Reacciones de infusión aguda (por liberación de citocinas) • Prurito, • Fiebre, • Rash, • Escalofríos, • Irritación faríngea, • Broncoespasmo, • Hipotensión o hipertensión • leucoencefalopatía multifocal progresiva-infección neurológicas

25. RITUXIMAB • Administración • 375-500 to 2,250 mg/m2 • (1,017.62 dlls/100mg/10ml 2 amp 10ml ) • (2,408.83 dlls/500mg/50ml 1 amp 50ml )

26. INFLIXIMAB • REMICADE • Ac monoclonal quimérico (murino-humano) • Mecanismo de acción: • Se une y neutraliza TNFα soluble y unido a membranas • Evita la unión del TNFα a su receptor • Lisis de celular que expresan TNFα en su membrana Indicaciones: • artritis reumatoide • Enf de Crohn • Artritis psoriasica • Colitis ulcerativa • Espondilitis anquilosante

27. INFLIXIMAB Administración: • Infusion IV 3-5mg/kg semana 0,2 ,6 y desspues c/8semanas • (1,082.14dlls/100mg) Efectos adversos: • Relativamente bien tolerado • Reacciones a la infusión 10% • Desarrollo de anticuerpos vs acquimericos 15-50% (↑incidencia de reacciones transfusionales y ↓eficacia) • Inmunosupresión previa con esteroides • Inducción, seguida de mantenimiento

28. ETANERCEPT • Enbrel • Proteina de union al receptor de TNF (humana) • Bloquea las funciones del TNF alfa y beta (linfotoxina) • No induce unión a complemento ni apoptosis Indicaciones: • Artritis reumatoide • Artritis reumatoide juvenil • Espondilitis anquilosante • Psoriasis • Artritis psoriatica

29. ETANERCEPT Administración: • 25mg SC 2xsemana • (1,451.46dlls/ 4 amp 25 mg) Efectos adversos: • Generalmente es bien tolerado • Reacción en sitio de inyección (40%) • Ac vs etanercept <10% (sin dismimnuir la efectividad)

30. ADALIMUMAB • Humira • Anti TNF mas nuevo • IgG totalmente humana específica vs TNFα • Al no ser quimérico tiene menos efectos adversos que el infliximab Mecanismo de acción: • Se une a TNFα soluble y unido a membranas • Se une al complemento y causa lisis de las celular qu expresan TNFα

31. ADALIMUMAB Administración: • 40mg SC o IV c/1-2 semanas por 4 a 12 semanas • (981.65 dlls/40mg) Efectos adversos: • Reacción local 20%

32. GOLIMUMAB • Anticuerpo Humano anti TNF • En adición al MTX • Intolerancia a otros anti TNF • V .SC mensual • náuseas, cefalea, reacciones locales, neumonía y cáncer de piel no melanomatoso

33. CERTOLIZUMAB PEGOL • Anti TNF • pegilado libre del fragmento cristalizable • No ADCC • molécula inerte hidrofílica grande que incrementa su vida media • terapia de adición al MTX • monoterapia, en pacientes que previamente fracasaron uno o más FARME • neumonía, gastroenteritis, TB

34. ABATACEPT (CTLA4Ig) • Respuesta insuficiente a los antiTNF • AR • monoterapia o en combinación • Demostró una mejoría significativa en la función y reducción del dolor y fatiga • infección severa y de neoplasias • cefalea, faringotraqueítis y náusea

35. TOCILIZUMAB • ARM (Anticuerpo contra el Receptor de Mieloma) • Anticuerpo antirreceptor IL-6 humanizado • Aprobado para el tratamiento de la AR en Japón • AR temprana moderada o severa • Monoterapia a dosis de 8 mg/kg IV cada 4 semanas • Inadecuada respuesta al MTX • TCZ con MTX fue más eficaz • Infecciones respiratorias superiores, cefalea, hipertensión y elevación del colesterol y ALT, supresión de los neutrófilos

36. ANAKINRA • Antagonista del receptor IL-1 (IL-1Ra) • Proteína recombinante • Forma recombinante humana • Monoterapia o en combinación con MTX • 100mg/al día/ SC (por 24 semanas-1 año) • Mejoría de 40 a 45% • Vida media corta y la necesidad de concentraciones altas (justifica la dosis diaria) • No respondieron adecuadamente al MTX o anti TNF • Reacción local en el sitio de inyección en el 70% de los pacientes, e infecciones • Infrecuente debido a su costo, inyecciones diarias

37. Denosumab Xgeva • Anticuerpo IgG humano generado por tecnología DNA recombinante • Se une al RANKL (ligando de receptor activador para el factor nuclear kappa B) • Impidiendo la activación de del receptor RANK impedela interacción del RANKL/RANK • En osteoclastos la función y supervivencia de los osteoclastos • Disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical • Disminución del remodelado óseo mejorando la resistencia ósea • una dosis de 1,0 mg/kg SC una cada 6 meses mas vitamina D y calcio

38. Denosumab Contraindicaciones • Hipocalcemia • Hipersensibilidad • Insuficiencia renal (vigilar la hipocalcemia) • Evitar procedimientos dentales Efectos adversos • Celulitis • Osteonecrosis • Infecciones • Trastornos de sistema nervioso • Estreniliemto • Hiopocalcemia • Cataratas

39. Biologicos • Daclizumab anti CD25-IL2R Trastuzumab receptor HER2 antiintegrinaα-v-β-3 • Bevacizumab anti-VEGF • Zenapax • Herceptina (CA mama) • Vitaxina (,anti-angiogenico) • Avastin (CA)