Farmacovigilen ţa

1. Farmacovigilenţa Prof. Dr. Oniga Ovidiu 2014

2. 3000 molecule bioactive • cca 300 sunt considerate esenţiale • 150.000 denumiri comerciale (produse originale şi generice) Nicio substanţă farmacologic activă nu este lipsită de reacţii adverse. Acestea pot fi nesemnificative sau acceptabile în relaţie cu activitatea terapeutică. Din păcate, nu toate reacţiile adverse pot fi cunoscute înaintea AUTORIZĂRII pe piaţa de medicamente.... Costurile totale cuRA: 150-200 miliarde $/an 5-7% dintrespitalizări

4. Aspecte generale asupra FVşi reacţiilor adverse • Începuturile FV • Definiţia FV • Definiţia RA vs.EA • RA grave. Date statistice. Consecinţe • Tipuri de reacţii adverse

5. Începuturile Farmacovigilenţei Drama talidomidei Anii1960> 10000 copii cu malformaţii ale membrelor(amelie şi focomelie)

6. Perioada post-talidomidă DES 1940-1970 – prevenireaavortului-milioane de expuneri 1971- legătura de cauzalitateîntre DES – carcinomulvaginal la fete şi femei tinere, infertilitate, teratogenitate la nivelul aparatului reproductiv

7. Science Daily, oct. 2011 Women Exposed to Synthetic Estrogen Diethylstilbestrol (DES) in the Uterine Face Increased Cancer Risk

8. Perioada post-talidomidă Cerivastatina

9. Perioada post-talidomidă

10. Perioada post-talidomidă TGN1412 (CD28-SuperMAB) • anticorp monoclonal umanizat - imunomodulatorstudiatîn tratamentulleucemieilimfocitare cu celule B şiîn artritareumatoidă • Reacţii adverse severe (Londra, martie 2006) • în trial clinic, la doze de 0,1 mg /kg, (doză de 500 de oriinferioarăcelei considerate sigure) afectaremultiplă de organe)

11. Definiţia Farmacovigilenţei Nu cred, daraceastaesteunaimprevizibilă!!

12. RA vs EA (Volume 9 of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union)

13. Care dintrereacţiilenedoritesunt considerate reacţii adverse grave?

14. Reacţii adverse grave/fatale. Date statistice • 5-7% din spitalizări sunt datorate RA., • 3,6% fatale

15. Alte consecinţe ale RA severe Dexfenfluramina (Wyeth, 1997-1999) (REDUX) - Daune de 3,75 miliarde $ Rosiglitazona (Pfizer) -Daune 3 milarde $

17. Cauze ale morbidităţii constant ridicate în relaţie cu consumul de medicamente

19. Consideraţii asupra reacţiilor adverse

20. Criteriulpredictibilităţii • a. Reacţii adverse aşteptate • rezultatulunuiefectfarmacodinamicdiferit de efectulfarmacologic principal al medicamentului • apar la majoritateasubiecţilortrataţi (sunt previzibile) • Exemple: uscăciuneagurii (antidepresive), sedare (antihist. H1). • = efectesecundare = colaterale = reacţii nedoritefarmacologic(sideeffects) Alte exemple: greaţa, căderea părului (citostatice), somnolenţa (anxiolitice), hipoglicemia (antidiabetice), constipaţia (opioide), hipertensiune (IMAO), tulburări de motilitate (macrolide), bradicardie exagerată (betablocante).

21. Criteriulpredictibilităţii • b.Reacţii adverse neaşteptate • nu suntconsecinţaunuiefectfarmacodinamiccunoscut al moleculei • apariţieimprevizibilă • apar la un numărrestrâns de subiecţi • Exemple: (tahicardiadupăglicozidecardiotonice, reacţiaalergică la peniciline, anemiilehemoliticeimune…) Nu suntincluseîn prospectulmedicamentului. Suntceleurmărite în mod particular prinactivitatea de FV

22. Diferenţeîntrereacţiile adverse neaşteptate, reacţiilesecundareşiintoxicaţiile acute

23. Criteriulunorcaracteristicicliniceşiexperimentale (Rawlins şi Thompson)

25. Fialuridina şi toxicitatea hepatică severă (R.adversă tip A rezultată prin exacerbarea unui efect farmacologic secundar) • experienţa cu fialuridina (medicament experimental pentru hepatita B)  perfecţionarea testelor pentru predicţiaR. adverse care derivă din farmacologia secundară a produsului Inhibarea ADN-polimerazei 5 decese, 2 transplanturi hepatice din 15 pacienţi Depleţie de ADNmt Defecte mitocondriale

26. Factori predispozanţi la R.A. de tip A

27. Exemple de polimorfisme genetice implicate în apariţia R.adverse de tip A

28. Rolul metabolizării în hepatotoxicitatea asociată paracetamolului (R. adversă de tip Ala alcoolici) INDUCŢIE (alcoolici) Depleţie (alcoolici)

29. Rolul I.M. în generarea R. adverse de tip A • 4,4% din reacţiile adverse severe: consecinţa unor interacţiuni medicamentoase

30. Reacţii adverse de tip B 1.Reacţii idiosincrazice: cauzate de detoxifierea inadecvată a metaboliţilor chimici reactivi (MCR) distrucţii tisulare 2. Reacţii mediate imunologic cauzate de legarea MCR de macromolecule endogene Rolulmetabolizării

31. Reacţii adverse de tip B. Exemple de organe afectate

32. Rolul virusurilor în apariţia reacţiilor adverse de tip B

33. Reacţii adverse de tip C • greu de identificatşivalidat • inducerea de maladiidupăutilizareaîndelungată a unuimedicament • Ex.1. : creştereaincidenţeicanceruluihepaticdupăutilizareaîndelungată a contraceptivelor orale • Ex. 2. creşterea incidenţei cancerului pancreatic după utilizarea exenatidei

34. Criteriulmecanismului de producere RA de tip toxic RA alergice RAidiosincrazice • cauzate de enzimopatii • Independente de doză • Tulburărifuncţionalesaumorfologicenedorite, care aparlao parte din indiviziitrataţi, încondiţiisimilare de administrareşi la doze uzuale. Dependente de doză • mecanismeimunologice. Independente de doză

35. Exemple de reacţii adverse grave de tip toxic • Efecteledismorfogene/teratogene • Efectelemutagene • Efectelecancerigene

36. Exemple de RA de tip idiosincrazic • Deficienţaîn G-6PD (glucozo-6 fosfatdehidrogenază) Rolul G-6PD: menţinereaunor concentraţii normale de glutation redus,intra-eritrocitar Scăderea concentraţieiglutationului redus scăderea rezistenţeieritrocitelor faţă de substanţe oxidantehemolizăanemiegravă Ex: 8-hidroxichinolinele (primachina, pamachina), sulfamidele, sulfonele, nitrofuranii, cloramfenicolul, chinina • Oricebolnavcuanemiehemoliticăacutăpoate fisuspectat de deficitîn G-6PD.

37. Exemple de RA de tip idiosincrazic • Deficienţaîn UDP- glucuroniltransferază Rolul glucuroniltransferazei = glucurono-conjugareaunorcompuşi endogeni (ex.bilirubina) şi a unormedicamente • deficitulînUDP-GT, încazuladministrăriiunormedicamente scăderea metabolizăriibilirubineiicter • bilirubina > 20 mg/dl (340 mmoli/l) risc major de icternuclear, leziuniireversibile ale SNC şideces

38. Alte RA de tip idiosincrazic • Tulburări de acetilare • Deficienţa înalcool dehidrogenază • Methemoglobinemiaereditară • Hemoglobinopatii • Porfiriile • Hipertermiamalignă

39. Reacţii adverse alergice

40. Reacţiialergice de tip anafilactic (tip I)

41. Reacţiialergice de tip citotoxic (tip II) • consecinţa acţiuniimedicamentelorasupraeritrocitelor • anticorpiiIgGinteracţioneazăcuAg, activeazăşiaglutineazăcomplementul (proteine şi glicoproteine plasmatice)lizacelulelor Anemiile hemolitice imune şi autoimune

42. Reacţiialergiceprin complexe imune(tip III) • complexe imuneîntremedicament şianticorpiicirculanţi (IgG, IgM) • se fixeazăînvaselemicişiînmembranelebazale, activeazăcomplementulfenomeneinflamatorii(edem Quinke, artralgii, alveolite)

43. Reacţiialergicemediatecelular (tip IV)

44. Locul Farmacovigilenţei încercetarea medicamentului Obiectivele FV Cercetarea noilor molecule Factori care justificăactivitatea de FV după APP Organizareaactivităţii de FV Studii şi metode de FV

46. Cercetareauneinoi molecule FARMACOVIGILENŢA

47. Studiipreclinice(Faza 0, durata 2-3 ani) • Renunţarea la moleculă • Studiiclinice

48. Tipuri de studiipreclinice • pe 2 specii de mamifere • efectele asupra sistemului cardiovascular, nervos central şi respirator • Efecteleasuprareproducerii Studiile de carcinogenitate nu sunt obligatorii • Observaţii: • > 30% din efectele nedorite nu pot fi prezise preclinic • cele mai bune concordanţe (animal-om) : reacţiile adverse cardiovasculare, hematologice, gastro-intestinale • cele mai reduse concordanţe: R.A. cutanate, toxicitatea hepatică • Identificarepuţin probabilă: reacţiile adverse idiosincrazice

49. Cercetareauneinoi moleculeStudii clinice Fază 1 (30-60 voluntari) siguranţa la om doza maximă tolerată proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice Fază 2 (100-200 pacienţi) definitivarea profilului farmacodinamic raportul doză-efect Fază 3 (1000-3000 pacienţi) verificareapescarălargă a datelorobţinuteînfaza 2 comparareaeficacităţii(cu placebo şialte terapeutice) schema de administrare IM Reacţii adverse

50. Reacţiile adverse în studii clinice • atent monitorizate: RA observate în cursul studiilor preclinice (ex. creşterea transaminazelor la animale de experienţă, hematologiemodificată....) • de regulă se monitorizează semnele vitale, formula sanguină şi funcţia hepatică • dificil de identificat:RA cu incidenţă redusă (1-2 cazuri/1000 pacienţi)