Geenit ja elämäntavat rintasyövän synnyssä

1. ”Naisen terveys”, Saariselkä 8.-10.4.2010 Geenit ja elämäntavat rintasyövän synnyssä Kristiina Aittomäki, dos HYKS Perinnöllisyyslääketieteen yksikkö K. Aittomäki

2. Geenit ja elämäntavat rintasyövän synnyssä Geenit • tunnistaa syöpäkehityksessä tärkeitä metaboliateitä ja solutoimintoja • kehittää tehokkaita ja täsmälääkkeitä • ennaltaehkäistä rintasyöpää Elämäntavat • ennaltaehkäistä rintasyövän kehittymistä K. Aittomäki

3. Syöpätapausten todettu ja ennustettu määrä • todettu 1954-2004 • ennustettu ad 2015 Pukkala et al. Syöpä Suomessa 2006. K. Aittomäki

4. Ulkoisia tekijöitä Solun responssiin vaikuttavia geneettisiä tekijöitä Rintasyövän kehittyminen Somaattisia mutaatioita Terve solu Syöpä K. Aittomäki

5. Sporadinen rintasyöpä • syöpä on geneettinen tauti • taustalla mm. solujen kasvua, erilaistumista ja apoptoosia säätelevien geenien muutokset • rintasyövän kehitystä sääteleviä geenejä ei tunneta riittävästi (p53, ERBB2) • sporadisen, invasiivisen kasvaimen genomissa runsaasti suuriakin muutoksia • histologisilla rintasyöpätyypeillä poikkeava molekyyliprofiili viitaten poikkeavaan geneettisen taustaan • rintasyövän tuumorievoluutio heterogeeninen K. Aittomäki

6. Rintasyöpäriskiin vaikuttavia tekijöitä Hormoneista riippuvainen tauti • ikä, etninen alkuperä • sukupuoli • varhainen menarke • myöhäinen menopaussi • lapsettomuus • 1.synnytys >30-vuotiaana • ylipaino • alkoholi • imetys • liikunta • ionisoiva säteily • hormonit indusoivat rintarauhasen solujen proliferaatiota, jossa syntyy mutaatioita K. Aittomäki

7. Rintasyöpäriskiin vaikuttavia tekijöitä Hormoneista riippuvainen tauti • ikä, etninen alkuperä • sukupuoli • varhainen menarke • myöhäinen menopaussi • lapsettomuus • 1.synnytys >30-vuotiaana • ylipaino • alkoholi • imetys • liikunta • ionisoiva säteily • positiivinen sukuhistoria K. Aittomäki

8. Väestötason riski < 20% Periytyvän alttiuden merkitys yksittäisessä kasvaimessa 70% Kohtalainen 20% - <40% Korkea riski > 40% 20% 5-10% Geneettinen alttius ja rintasyöpäriski geenit ympäristö K. Aittomäki

9. Perinnöllinen rintasyöpäalttius • kaikissa rintasyövissä perintötekijöillä merkitystä • satunnaisiin rintasyöpiin vaikuttavien yksittäisten varianttien merkitys yksilölle pieni, väestötasolla voivat olla merkittäviä • 5-10% rintasyövistä johtuu korkean riskin alttiudesta, merkitys yksilölle suuri • autosomaalinen dominantti periytyminen, joten koskee myös perheen/suvun muita naisia • korkean riskin periytyvän alttiuden taustalla myös modifioivia (ulkoisia) tekijöitä • vajaa penetranssi, kaikki eivät sairastu • aiemmin syntyneiden (<1950) rs riski pienempi K. Aittomäki

10. Korkea riski Kohtalainen riski Matala riski (väestöriski) Rintasyöpäalttiuteen liittyvät geenit Foulkes NEJM 2008 K. Aittomäki

11. Tärkeimmät alttiusgeenit • BRCA1/2 selittävät Suomessa korkean riskin • rintasyöpäalttiudesta 25% • rinta-munasarjasyöpäalttiudesta 50% • rintasyövän elinikäinen riski 40-80% • munasarjasyövän elinikäinen riski 25-40/10-20% • valtamutaatioiden selitysosuus >80% Suomessa K. Aittomäki

12. 3226 genes BRCA2 BRCA1 51 best genes Sporadic Hedenfalk et al. NEJM 2001 K. Aittomäki

13. Voidaanko korkean riskin geenivirheen kantajien sairastumisriskiä merkittävästi vähentää? K. Aittomäki

14. Riskiä vähentävä mastektomia periytyvän rintasyövän ennaltaehkäisyssä • 214 korkean riskin sukuun kuuluvalle naiselle oli • tehty bilat. mastektomia • Keskimäärin 14 v. seuranta-aikana • 3 / 214 (1.4%) leikatuista sairastui rintasyöpään • 156 / 403 (39%) potilaiden sisarista sairastui rintasyöpään Profylaktinen mastektomia alensi rintasyöpäriskiä >90% K. Aittomäki • Hartman et al. NEJM 1999

15. Risk reduction associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy Ovarian cancer risk reduction in BRCA1/2 mutation carriers Breast cancer risk reduction in BRCA1/2 mutation carriers Breast cancer risk reduction in BRCA1 mutation carriers Breast cancer risk reduction in BRCA2 mutation carriers K. Aittomäki Rebbeck et al. (meta-analysis) JNCI 2009

16. Tamoxifenin käyttö rintasyövän preventiossa - BRCA1/2 BRCA2 RR=0.38 (95%CI 0.06-1.56) Sekund. prev. RR 0.5 (95%CI 0.28-0.89) • BRCA1 0.39 • BRCA2 0.63 Calderon et al 2004

17. Vaikuttavatko epidemiologisissa tutkimuksissa tunnistetut riskitekijät korkean riskin rintasyöpäalttiuteen?

18. Raskaudet ja imetys - BRA1/2 • useat synnytykset, ensisynnyttäjän nuori ikä ja imetys vähentävät rintasyöpäriskiä • 1601 BRCA1/2 -geenivirheen kantajaa, retrospektiivnen tutkimus • pariteetilla ei vaikutusta • imetyksellä ei vaikutusta • BRCA2 – myöhäinen ensisynnytys nostaa riskiä ? • BRCA1 – myöhäinen ensisynnytys laskee riskiä ? • synnyttäneillä synnytysten määrä korreloi käänteisesti riskiin Andrieu et al JNCI2006 K. Aittomäki

19. Age at first full-term pregnancy - BRA1/2 • 1816 pairs of women, BRCA1 (n = 1405) or BRCA2 (n = 411) • no difference in the mean age at first full-term birth in cases and controls (24.9 years vs. 24.8 years; P = 0.81) • age at first full-term birth did not influence breast cancer risk (first child born ≤ 18 yrs vs later, OR = 1.00, 95%CI 0.98–1.03 • early first full-term birth does not confer protection against breast cancer in BRCA mutation carriers. K. Aittomäki

20. Pariteetti ja syöpäriski-BRCA1/2 HR (all) o,74 (95%CI 0.55.0.01) Milne et al 2009 K. Aittomäki

21. Breast cancer riskfactors and BRCA1/2 case-only study, BRCA1 (n=283), BRCA2 (n=204), mut - (894) • tunnettujen riskitekijöiden esiintyminen rintasyöpään sairastuneilla mut+/- naisilla • mahdollisuus tutkia geneettisten ja ympäristötekijöiden interaktiota, IRR= interaction risk ratio • M>14 BRCA2+ IRR 1.65 (98%CI 1.04-2.61) ei protektiivista vaikutusta • synnytysten lkm IRR BRCA1/2+ >1 , ei protektiivista vaikutusta • alkoholin käyttö, BRCA1 IRR 0.65 (98%CI 0.48-0.90) ei riskiä lisäävää vaikutusta Moorman et al, Breast Cancer Res Treat epub 23.03.2010 K. Aittomäki

22. Diet, lifestyle and BRCA-related breast cancer risk BRCA1/2+ women with and wihtout breast cancer • energy intake OR 2,76 (95%CI 1,1-7.2) • BMI max OR 2,9 (95%CI 1,01-8,6) • max weight gain after age 18 yrs OR 4,64 (95%CI 1,52 – 14,2) • max weight gain after age 30 yrs OR 4,11 (95%CI 1,43 – 11,56) No differences: M, MP, OC, HT, smoking, alcohol, exercise Nkondjock et al. 2006 K. Aittomäki

23. Liikunta ja rintasyöpäriski – BRCA1/2 N=725 mutation carriers, 218 with breast cancer Ei signifikantteja löydöksiä liikunnan suojaavasta vaikutuksesta, vähäinen riskiä vähentävä trendi. MET intensity of activity, metabolic equivalent Pijpe et al. 2010 K. Aittomäki

24. Alcohol consumption - BRA1/2 • BRCA1 mutation carriers • with (195) and without (302) breast cancer • BRCA2 mutation carriers • with (128) and without (179) breast cancer • BRCA1 carriers (OR, 1.06; 95% CI, 0.73-1.52)* • BRCA2 carriers (OR, 0.66; 95% CI, 0.45-0.97)* • no evidence for a linear trend in risk with drink-years or increasing rates of alcohol consumption • no significant differences in risks by type of alcohol (beer,wine, spirits) *Adjusted for age, study site, family history, smoking, and number of full-term pregnancies Compared with never users of alcohol, ever users were not at increased risk for breast cancer K. Aittomäki

25. BRCA1/2 + ja tunnetut rintasyövän riskitekijät • ei yhdenmukaisia tuloksia • syynä epäjohdonmukaisiin tuloksiin • potilaiden pieni määrä • BRCA1+ ja BRCA2+ tutkiminen yhdessä • vaihtelevat tutkimusasetelmat • geneettisesti epähomogeeniset aineistot • … K. Aittomäki

26. Matalan ja kohtalaisen riskin variantit Väestössä yleisiä

27. Kohtalaisen riskin variantit PALB2 (partner and localizer of BRCA2) • c.1592delT founder mutation associated with increased breast cancer risk • HR 6.1, (95% CI 2.2-17.2, P = 0.01) • risk equivalent to a 40% (95% CI, 17-77) breast cancer risk by age 70 years mut + populaatio Erkko et al Clin Cancer Res 2008

28. PALB2 • PALB2 c.1592delT mutation • 2% (19/ 947) familial breast cancer • 0.6% (8/1274) sporadic breast cancer • 0.2% (2/1079) population controls • PALB2 mutation+ tumors • > triple negative (54.5%,12.2%,9.4%,p< 0.0001) • > grade (p=0.0027) • reduced survival (hazard ratio, 2.30, 95%CI 1.01-5.24; P = 0.0466) Heikkinen et al Clin Cancer Res 2009

29. Matalan riskin variantit • tunnistettu suuri määrä koko genomin assosiaatiotutkimuksissa (GWAS) • vähäinen merkitys yksittäisen henkilön rintasyöpäriskin prediktiossa (netissä tarjolla hintaan n 1000 $) • auttavat identifioimaan rintasyövän synnyssä keskeisiä metaboliteitä ja solun toimintoja • väestössä yleisiä variantteja, frekvenssit eri populaatioissa vaihtelevat K. Aittomäki

30. Geenit säätelevät ET/EPT-assosioituvaa rintasyöpäriskiä 3149 rs-potilasta, 5489 kontrollia • HT liittyy lisääntynyt rintasyöpäriski • riski on erilainen ET ja EPT-hoidossa • rs-riski liittyy korkeisiin hormonitasoihin, hormonitasoja säätelee steroidimetabolia • variantit mm. CYP1A1, CYP1B1, GSTP1, GSTT1, modifioivat HT liittyvää rs-riskiä • 14 geenin varianttien tutkimuksessa • ABCB1 (MDR1) mahdollisesti lisääntynyt riski EPT • BRCA1 mahdollisesti lisääntynyt riski ET Breast cancer Res Treat 2010

31. Lopuksi • genomissa tapahtuvat muutokset ovat keskeisiä rintasyövän evoluutiossa • ulkoisten tekijöiden/elämäntapojen rintasyöpäriski syntyy interaktiossa geenien kanssa • osa rintasyövästä johtuu korkean riskin (BRCA1/2) periytyvästä alttiudesta, jossa geenien merkitys suuri • myös periytyvissä muodoissa riskiä modifioivilla (ulkoisilla) tekijöillä merkitystä • elämäntapojen merkitystä tutkittu BRCA1/2-mutaatioiden kantajilla ilman selviä löydöksiä • geneettinen tutkimus tulee ratkaisemaan monia rintasyöpäriskin vaihteluun liittyviä kysymyksiä • kaikille kannattaa suositella terveellisiä elämäntapoja K. Aittomäki