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Immunomodulation et sepsis

Immunomodulation et sepsis. Jean-François TIMSIT Réanimation médicale INSERM U578 CHU Grenoble. 1 – Les études randomisées décisionnelles récentes 2 – La protéine C activée 3 – Quelques perspectives. Réalpes - Grenoble– 9 mars 2006. overall.

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Immunomodulation et sepsis

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Presentation Transcript

  1. Immunomodulation et sepsis Jean-François TIMSIT Réanimation médicale INSERM U578 CHU Grenoble 1 – Les études randomisées décisionnelles récentes 2 – La protéine C activée 3 – Quelques perspectives Réalpes - Grenoble– 9 mars 2006

  2. overall E5 murine monoclonal antibodies against Gram negative sepsis Angus et al –JAMA 2000;283:1723

  3. Anti-TNF…n’y a-t-il vraiment rien? (MONARC trial (4% de reduction de mortalité si IL6>1000 nG/ml… Panacek et al – Crit Care Med 2004; 32:217) Grass et al – Crit Care Med 2004; 32:2343 (editorial)

  4. TM **** *** tPA Endothélium Endothélium TF ATIII TM ATIII PN PN PN TF TF TF APC APC TFPI Troubles de l’hémostase en phase avancée du sepsis Thrombi Thrombi Fibrinolyse Antifibrinolyse tPA Fibrine Fibrine PAI-1 XII Cytokines P-s Thrombine Thrombine Plaquettes LPS TM TF MF *** Elastase Cytokines Cytokines TFPI Xa Coagulation Anticoagulation

  5. P=0.94 • Population globale:2314 adultes: • Sepsis sévères • 30000 UI ATIII sur 4 jours • Efficace sur le sous – groupe sans héparine • (risque accru de saignement (24 vs 13.5% si Hep+ATIII) P=0.03 Warren et al – JAMA 2001; 286: 1869

  6. TFPI in severe sepsisAbraham E et al- JAMA 2003; 238-47 Analyse intermédiaire: n=722 PB:38.9% vs TFPI 29.1% P=0.006!!!! 247 hospitals 17 countries

  7. Etude F1K-MC-EVAD: Mortalité en fonction du nombre de défaillances d’organe avant le début de la perfusion

  8. Cost effectiveness comparés 0$/QALY 100.000$/QALY 20.000 $ Statines PAC 30.000 $ 50.000 $ Thrombolyse 40.000 $ Drotrecogin alfa Airbags 50.000 $ Defibrillateurs implantables 100.000 $ Réanimation cardio pulmonaire 400.000 $ From: Crit Care Med 2003; Vol.31 (1)

  9. Prowess • 1690 pts/ 11 pays/ 164 sites!!!! • Uniquement 6.1% de réduction de DC • Arrêt sur une analyse intermédiaire • A peine quelques % des sepsis sévères admis… • Grande variabilité du reste de la prise en charge….non contrôlée… • Cette étude est-t-elle généralisable…..?

  10. Saline Albumin Prowess – a learning curve?Macias et al – Crit care med 2004;32:2385

  11. « CONCLUSIONS: A learning curve appeared to be present within the PROWESS trial … efficacy improved with increasing site experience... Investigational sites may need to require a minimum level of protocol-specific experience to appropriately implement a given trial. …This experience should be an important consideration in designing trials and analysis plans.  … » Macias et al – Crit care med 2004;32:2385

  12. Evènements hémorragiques Hémorragies graves Bernard, G. R. et. al. N Engl J Med 2001;344:699-709

  13. Abraham E et al – N Eng J Med 2005;353:1332

  14. XigrisTM et pédiatrie http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/medeff/xigris_hpc-cps_e.pdf, Accès le 28 février 2006

  15. Au nom du petit p…. • Combien faut t-il de décès qui change de bras pour que l’essai Prowess ne soit plus significatif…????? 8 P=0.005 P=0.06

  16. Proteine C activée en pratique Contre-indications Mise en garde Voie dédiée, stabilité 14 heures/ débit continu

  17. Bichat- Dec 2002- Dec 2003:HORAIRES DE PRISE EN CHARGE20 patients – infect.communautaires=19 • 1ère plainte / Hosp 4.3 jrs • Hosp / Réa 3.9 h • Hosp / ATB 5.1 h • Hosp / 1ère DO < = Ho : 85 % (17/20) Hosp / 2e DO < = Ho : 50 % < = H8 : 85 % • 1ère DO / HSHC 13.4 h • 1ère DO / PCa 28.7 h (dans PROWESS = 17,5h) heure des DO : survenue vs. diagnostic Traitement pré hospitalier? Regnier B, Communication personnelle

  18. Analogue semi-synthétique du lipide A  TNF, Effet dose

  19. Effective dosing of E5564 in rats depends on the timing of treatment and the route of E. coli infection Solomon SB et al – J Infect Dis 2006; 193:634-644 • 1550 rats!! • - Contamination intra-vasculaire • ou • Intra-bronchique et intra-péritonéale • courbe dose-effet dans les infections intra- vasculaires • Effet persistant en post-traitement (H+1) • Courbe dose-effet inverse! en extra- • vasculaire

  20. Phase II Eritoran (E5564) study RRR 17.6%, p=0.07 In press…

  21. E coli intraperitoneally

  22. J infect Dis 2005; 191:1515 • 20 volontaires sains • Administration simultanée d’une emulsion de Phospho-lipides ou de l’intralipide dilué (1:64)

  23. Phase II: GR 270773 (GSK) • Perfusion de 3 jours • Sepsis severe documenté à gram négatif • 3 groupes Pb, dose faible, dose forte • 1890 malades prévus • …en cours

  24. L’utilisation des statines chez les patients à risque cardiovasculaire diminue le risque de sepsis et de sepsis sévère Hackam DG et al - Lancet 2006; 367:413-418 • 141487 patients > 65 ans avec coronaropathie ou arterite ou post AVC ischemique (CIM 9) avec > 3 mois de survie • 46662 statines +, 69168 statines – • Appariement sur un score de risque de recevoir une statine (34584 + (551 hosp pour sepsis) / 34584 – (667 hosp pour sepsis)) Admission pour sepsis: 71·2 vs 88·0 par 10 000 personne-année; p=0·0003

  25. Statines: données épidémiologiques • Sur 361 bactériémies analysées prospectivement • 82 (22%) statines + • 2.4% vs 19% sepsis sévère ; p<0.0001 • 3.7% vs 12.2% Admission en réanimation; p=0.025 • 3.7% vs 8.6% DC à J28; NS… • Almog et al - Circulation 2004; 110: 880

  26. Analyse rétrospective, 438 épisodes de bactériémies Les résultats persistent après ajustement sur les autres facteurs de risque de mortalité…

  27. HMG-CoA reductase inhibitor (Simvastatin) improves survival in a murine model of sepsis Merx et al – Circulation 2004; 109:2560 Pré-traitement simvastatin Ligature caecale + perforation Préservation de la contractilité myocardique et de la réponse à la dobutamine Préservation de l’activité de la NOs endotheliale Diminution de l’adhésion des monocytes à l’endothélium induit par le sepsis

  28. Perspectives / conclusion • Amélioration de la survie en 20 ans • Précocité du traitement étiologique et symptomatique +++ • Quelques médicaments prometteurs • Avancée +++ sur la génétique du choc septique (humain et bactérien) • Meilleure sélection des populations à risque (prévention) • Meilleures sélection des anti-médiateurs potentiellement efficaces (traitement à la carte….)

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