人工髋、膝关节置换术后 VTE 的药物预防

1. 人工髋、膝关节置换术后VTE的药物预防 上海第二军医大学附属长征医院 骨科 吴海山 VTE: 静脉血栓栓塞症

2. 据推算，中国每年约有100-150万骨关节炎患者需行人工关节置换术据推算，中国每年约有100-150万骨关节炎患者需行人工关节置换术 • 据中国初步调查，类风湿性关节炎发生率为0.3%，骨关节炎为3%。按12亿人口估算，上述两类关节炎患者分别有360万和3600万。 • 1992年，美国为骨关节炎患者做了30万例人工关节置换,按两国人口比例为5∶1 推算，中国可能有100万至150万骨关节炎患者需行人工关节置换术 • 显示我国关节病的治疗包括人工关节置换的工作量很大 美国 30万 100-150万 中国 患者例数(万) 翁习生. 医学继续教育. 2006; 20(12): 51-68.

3. VTE是人工髋、膝关节置换术最常见并发症之一 • 假体周围感染 • 深静脉血栓形成及肺栓塞 • 肢体不等长 • 人工髋关节术后不稳定 • 异位骨化 • 假体周围骨折 • 血管神经损伤 • 骨溶解 • 假体松动 • 泌尿系统并发症 • 其他：肺部感染、脂肪栓塞综合征、褥疮等 髋关节 膝关节 • 伤口愈合问题 • 假体周围感染 • 深静脉血栓形成及肺栓塞 • 血管神经并发症 • 髌股关节并发症 • 假体周围骨折 • 关节不稳 • 异位骨化 • 骨溶解 • 假体松动 • 其他：肺部感染、脂肪栓塞综合征、褥疮等 • 深静脉血栓形成及肺栓塞 • 深静脉血栓形成及肺栓塞 VTE: 包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE) 中华人民共和国卫生部. 人工髋、膝关节置换术.2011年

4. 骨科大手术后DVT发生率较高，约40-60% 国外骨科大手术后DVT发生率较高，约40-60%1 中国骨科大手术后DVT发生率与全球类似2 DVT发病率(%) THR和TKR THR TKR THR和TKR 邱贵兴2 余楠生2 吕厚山2 余楠生2 DVT：深静脉血栓形成；PE：肺栓塞；THR：全髋关节置换术；TKR：全膝关节置换术；HFS：髋部周围骨折手术 1. Geerts WH, et al. Chest, 2008,133:381S-453S. 2. 中华医学会骨科学分会,中华骨科杂志.2009; 29(6): 602-604.

5. VTE引发PE，占髋关节置换术后猝死患者死亡病例半数VTE引发PE，占髋关节置换术后猝死患者死亡病例半数 童培建, 肖鲁伟.《人工关节置换手术并发症防治及术后康复》. 2005.29-32.

6. VTE可导致多种并发症，预后不良 • 复发性VTE主要发生在术后6-12个月1 • 5年、8年VTE复发率为24.3%、29.7%2 • PTS多表现为水肿、疼痛、静脉曲张，甚至为腿部疼痛性溃疡3 • 血栓后综合症的发病率约为23%-65%3 复发性VTE • 发病率和死亡率均较高4 • CTEPH常发生于PE与复发性PE之后4 • PE后6个月、1年发生率为1.0%、3.1%4 • 约10%的住院患者死亡原因为PE5 • 10%的症状性PE患者在首发症状1小时内死亡5 血栓后综合症(PTS) 死亡 慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH) 1.Heit,JA et al. Arch Intern Med. 2000;160:761-768 2. Paolo P et al. Haematologica 1997; 82:423-428 3.Bosque J Jr,et al. Orthopedics. 2012 Mar;35(3):228-33 4.Vittorio Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257-64. 5.Global Value Dossier for Rivaroxaban in prevention of VTE / August 2010

7. 药物预防是VTE预防的基础 • VTE的预防措施总体来说可以分为以下三种措施，下面将分别对三种预防方法进行介绍 机械性预防法 药物预防法 VTE预防措施 其他支持预防法

8. 抗凝药物的发展现状 • 在20世纪中期，发现UFH和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林 • 1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物 • 2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠) • 2004年，口服直接凝血酶抑制剂－希美加群/美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于2006年退出市场12008年，达比加群上市 • 2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班) • 2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症 European Medicines Agency. London, February 2006 (Doc. EMEA/57827/2006).

9. 凝血级联反应 Guyton AC, Hall JE. Hemostasis and blood coagulation. In: Guyton AC, Hall JE, eds.Textbook of Medical Physiology. 10th ed. Philadelphia,PA: WB Saunders Co; 2000:419-429. Furie B, Furie BC. N Engl J Med. 2008; 359: 938-949. http://www. merck.com/mmpe/sec11/ch134/ch134a. html. Accessed August 10, 2010.

10. 常见抗凝药物的作用靶点 Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.

11. 华法林 磺达肝癸钠 利伐沙班 阿派沙班 药物预防显著降低DVT、PE风险 1940s • 与不抗凝相比，降低症状性DVT、PE风险55%、79% 1980s LMWH • 与VKA相比, LMWH可降低症状性DVT、非致命性PE风险分别为32%、32% • 与安慰剂相比，磺达肝癸钠降低症状性DVT、PE风险80%、83% • 预防PE疗效,磺达肝癸钠与LMWH无显著差异 2002年 2008年 2011年 • 与LMWH相比，利伐沙班症状性DVT风险下降59%。PE风险无显著差别 • 与LMWH相比，利伐沙班症状性DVT风险下降59%。PE风险无显著差别 LMWH：低分子肝素 Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S

12. 但传统抗凝药物存在局限性，限制了临床应用 1980s 1950s 2002 1930s 药物类型 给药途径 作用靶点 诸多临床使用局限性 • 注射时疼痛且不方便 • 能引起肝素诱导的血小板减少症 • 长期应用有导致骨质疏松的风险 • 长期抗凝治疗者需换用华法林 • 注射时疼痛且不方便 • 治疗窗窄 • 疗效不可预测 • 能引起肝素诱导的血小板减少症 • 出血发生率高 • 长期应用有导致骨质疏松的风险 • 注射时疼痛且不方便 • 长期抗凝治疗者需换用华法林 • 可能增加大出血风险 • 治疗窗窄 • 疗效不可预测 • 需要监测 • 出血发生率高 • 与许多药物、食物之间存在相互作用

13. 华法林临床应用管理困难重重 • 存在众多食物和药物之间的相互作用 • 代谢的基因多态性 • 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄 • 起效慢 需要剂量调整和监测INR 需要与注射用的抗凝药物重叠使用 20 治疗范围 缺血性卒中 关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0 15 颅内出血 Odds ratio 10 5 1 INR 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0

14. 出院患者使用注射性抗凝剂依从性较低 一项荟萃分析表明： 使用依诺肝素或磺达肝癸钠作为抗栓药物的出院患者继续使用药物的比例仅为13%-37% 其原因主要包括： 需要患者自我注射 或家人帮忙注射 或每天门诊护士帮助 患者依从性 37% 13% Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S

15. 出血风险控制是抗凝治疗最需关注的问题 华法林 LMWH (如依诺肝素) 间接Xa因子抑制剂 • 与LMWH相比，磺达肝癸钠明显增加大出血风险 • LMWH 治疗大出血风险增加77% • 肝素诱导的血小板减少症也值得注意 • 口服华法林增加出血风险约51% • 治疗期间药物相互作用和食物的影响，需要监测 Global Value Dossier for Rivaroxaban in prevention of VTE / August 2010

16. 传统抗凝药物使用的局限性导致实践与指南间的差异传统抗凝药物使用的局限性导致实践与指南间的差异 疗效 副作用和监测 管理 传统抗凝药不具备理想抗凝药的全部特点，这就导致临床使用局限性，如 • 普通肝素、LMWHs和磺达肝癸钠为注射用药，院外用药不便 • 华法林口服给药，但治疗时间窗窄需要严密监测，疗效受药物和食物影响 • 临床实践和VTE预防指南之间的差异导致患者未接受恰当的抗凝治疗 • 出血等风险高可能影响依从性，患者依从率约45%-84% • 常用药如依诺肝素和磺达肝癸钠需要注射，也降低患者依从性

17. 理想抗凝药物应具备的特点 • 总体而言，“理想的”抗凝药物应具备下列特征：1,2 • 口服药物，使患者与医护人员使用更加方便 • 固定剂量，无需根据凝血检测结果调整剂量 • 特异性强，避免副作用 • 起效快，失效快 • 生物利用度高 • 药代动力学和药效动力学可预测 • 可有效预防和/或治疗VTE • 安全性优越(尤其在出血风险方面) • 治疗窗范围广 • 与食物及药物的相互作用小 • 无需实验室检查监测 • 具有解毒药物 1. Haas S. Vasa 2009; 38:13–29. 2. Bauer KA. J ThrombThrombolysis. 2006 Feb;21(1):67-72.

18. 新一代口服抗凝药物 Xa因子直接抑制剂 阿哌沙班 利伐沙班 依度沙班 阿哌沙班等通过直接抑制X因子，减少凝血酶原向凝血酶的转化，同时抑制内、外源性凝血途径 直接凝血酶抑制剂的作用较复杂：抑制纤维蛋白形成、抑制凝血酶诱导的V、VIII、XI、XIII因子激活以及血小板聚集作用，同时它对外源性凝血途径也有影响 IIa因子直接抑制剂 达比加群 希美加群（已退市）

19. NOAC药理学特性一览 • 严重肾功能损伤：肌酐清除率 15 – 29 ml/min ； NOAC：新型口服抗凝药 1.ApixabanEMEA SPC (2011.5) 2。EMEA SPC (2009.12 .15 )3. XARELTO EMEA SPC (2010.12.9)

20. 全髋、全膝置换术后应用口服抗凝药预防VTE的荟萃分析(NOAC vs. LMWH) 临床相关出血 阿哌沙班组临床相关出血 风险低于依诺肝素组 BMJ2012;344:e3675doi:10.1136/bmj.e3675(Published14June2012)

21. 2012 ACCP9指南：对髋膝关节置换术后VTE预防推荐 • 对于接受骨科大手术的患者，如拒绝或不能配合注射或IPCD治疗，推荐优先应用阿哌沙班或达比加群(如阿哌沙班或达比加群不可获得，再考虑更换利伐沙班或调整剂量的VKA)而非其他预防措施(证据等级 1B) * 与未抗凝相比，LDUH：低剂量的普通肝素 Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S

22. 2009年中国指南：对髋膝关节置换术后VTE预防药物的推荐2009年中国指南：对髋膝关节置换术后VTE预防药物的推荐 中华医学会骨科学分会,中华骨科杂志.2009; 29(6): 602-604.

23. 2012 ACCP9指南推荐VTE预防起始时间：术前或术后≥12小时(LMWH) • 术后12-24小时用药 • 在应用抗凝药之前有更多的时间观察患者 • 在应用抗凝药之前有更多的时间利于创口止血 • 可在早期术后恶心和呕吐(主要发生在术后6h)发生几率降低后应用 LMWH：低分子量肝素 Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S

24. 国内权威指南对骨科大手术后抗凝推荐 10-35天 2009年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐： • THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间最短10天，可延长至35天1 10-35天 • 2012年，美国胸科医师学会推荐： • 骨科大手术患者抗凝预防用药至少10-14天，建议延长至术后35天2 THR:人工髋关节置换术 TKR：人工膝关节置换术 1.中华医学会骨科学分会,中华骨科杂志.2009;29(6):602-604 2.Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S

25. 延长预防至35天，更有效减少累积有症状性VTE事件的发生延长预防至35天，更有效减少累积有症状性VTE事件的发生 5.0% 4.5% 累积的症状性 VTE 发生率 4.0% 初始预防 长期预防 3.5% 3.0% 2.5% 2.0% 1.5% 无预防措施 1.0% 观察性研究的例子 0.5% 低分子肝素 0.0% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 术后时间(天) Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S

26. 总结 • 骨科大手术后VTE发生风险高，预后不良 • 药物预防有效降低VTE风险，但传统抗凝药局限性限制了临床应用 • NOAC填补了用药局限，有效降低VTE风险，不增加大出血风险(vs. LMWH) • ACCP9推荐NOAC用于髋膝关节置换术后VTE预防 • ACCP9建议选择合理的给药时间窗，并延长预防时间至35天，以取得更多临床获益