1 / 64

LE POINT SUR LES PATHOLOGIES HEREDITAIRES DE SURCHARGE EN FER

LE POINT SUR LES PATHOLOGIES HEREDITAIRES DE SURCHARGE EN FER. Le Métabolisme du fer. Fer = élément paradoxal. Indispensable à la vie. Toxique.  T ransport de O 2 Respiration cellulaire  Fonctions vitales.  Radicaux libres. Synthèse d’ADN.

arden-carney
Download Presentation

LE POINT SUR LES PATHOLOGIES HEREDITAIRES DE SURCHARGE EN FER

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. LE POINT SUR LES PATHOLOGIES HEREDITAIRES DE SURCHARGE EN FER

  2. Le Métabolisme du fer

  3. Fer = élément paradoxal Indispensable à la vie Toxique  Transport de O2 Respiration cellulaire  Fonctions vitales  Radicaux libres Synthèse d’ADN Synthèse de l’hème Métabolisme xénobiotiques … Existe sous deux formes Fe2+Fe3+ peu solublesau pH physiologique

  4. Le fer dans l’organisme 4-5g Absorption Pertes 1-2 mg/J 1-2 mg/J Utilisation Utilisation 3 mg 300mg 300 mg Stockage 2,5 g ferritine 20-25 mg/J 1,6 g Circulation

  5. Fe3+ Fe2+ DCYTB HCP1 DMT1 DAP Hème Ferritine HMOX1 Fe2+ Biliverdine ? Ferroportine Héphaestine + apoTf holoTf L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER Hème Entérocytes Différenciés ABSORPTION

  6. Fe3+ Fe2+ DCYTB DMT1 DAP Entérocytes Différenciés ABSORPTION Ferritine Ferritine HMOX1 Fe2+ Biliverdine + apoTf holoTf L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER Hème ? HCP1 Hème ? Ferroportine Héphaestine

  7. DMT1 / NRamp2 • Transporteur membranaire de cations métalliques divalents • Fe2+, Zn2+, Mg2+, Cu2+ • Conservation au cours de l’évolution : protéines similaires • chez les vertébrés, µorganismes, insectes, plantes • 2 isoformes DMT1- IRE duodénum • DMT1 non IRE endosome • Expression fortement inductible par la carence en fer Natural Resistance Associated Macrophage Protein

  8. DAP (DMT1 associated protein) - Expression majoritaire dans l’intestin et le colon - Co-localisée avec DMT1- IRE dans le duodénum - DAP interagit avec DMT1- IRE - Régulation post-transcriptionnelle par le fer intracellulaire

  9. Fe3+ Fe2+ DCYTB Ferritine HMOX1 Fe2+ Biliverdine ? + apoTf holoTf L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER Hème ? HCP1 DMT1 DAP Hème Entérocytes Différenciés ABSORPTION Ferroportine Héphaestine

  10. Chez le ratidentification d’uneprotéine localisée au niveau e de la bordure en brosse du duodénum • Médie le transfert du fer héminique quand exprimée dans les cellules HeLa et les oocytes de xénopes • HCP1 est régulée par le statut en fer : • déficit en fer protéine localisée au pôle apical entérocytes • surcharge en fer protéine migre vers le cytoplasme • HCP1 mRNA fortement exprimés dans le duodénum régulés par l’hypoxie mais pas par le fer HCP1 serait le transporteur du fer héminique HCP1 (Heme Carrier Transporter 1)

  11. Fe3+ Fe2+ DCYTB Ferritine HMOX1 Fe2+ Biliverdine ? + apoTf holoTf L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER Hème ? HCP1 DMT1 DAP Hème Entérocytes Différenciés ABSORPTION Ferroportine Héphaestine

  12. Hétéropolymère de 24 sous-unités, assemblées en sphère • creuse pouvant contenir 4000 atomes de fer sous forme Fe3+ • Deux types de chaînes polypeptidiques: • H (heart ou heavy) et L (liver ou light) • Synthèse dans toutes les cellules • Variation du rapport H/L selon les tissus • Propriétés physico-chimiques différentes • Chaîne H activité ferroxydase (Fe2+ Fe3+) • Chaîne L catalyse la formation du noyau Fe3+ La Ferritine

  13. Fe3+ Fe2+ DCYTB Ferritine HMOX1 Fe2+ Biliverdine ? + apoTf holoTf L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER Hème ? HCP1 DMT1 DAP Hème Entérocytes Différenciés ABSORPTION Ferroportine Héphaestine

  14. L’Héphaestine • Oxydation Fe2+ Fe3+ • Famille des oxydases Cu-dépendantes 50% à céruloplasmine La Ferroportine • Transporteur membranaire (9 ou 10 domaines) • Sortie du fer au pôle basolatéral de l’entérocyte • Sortie du fer des macrophages • La ferroportine serait la seule protéine d’export du fer • Expression majoritaire dans les entérocytes, les macrophages du foie et de la rate, le placenta • Expression contrôlée par l’hepcidine

  15. Fe3+ Fe2+ DCYTB Ferritine HMOX1 Fe2+ Biliverdine ? L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER Hème ? HCP1 DMT1 DAP Hème Entérocytes Différenciés ABSORPTION Ferroportine Héphaestine + apoTf holoTf

  16. La Transferrine • Synthétisée et sécrétée par le foie • Deux sites de fixation pour Fe3+ • Conditions N : Saturation 30% • Capacité de fixation saturée apparition de fer libre diffusion passive ou ? surcharge tissulaire et/ou dommages cellulaires

  17. Endosome Acidification Captation du fer par les cellules utilisatrices Transferrine IREG-1 TfR Fe3+ Recyclage Fe3+ Fe2+ DMT1 Apo-Tf Mitochondrie Fe2+ Ferritine Circulation sanguine Cellule

  18. Récepteurs de la Transferrine TfR1 -Glycoprotéine homodimérique transmembranaire - Présente à la surface de tous les types cellulaires - Fixe 2 molécules de transferrine TfR2 - 66% de similitude avec TfR1 - Exprimé principalement dans le foie - Affinité de la transferrine 30 fois plus faible

  19. Endosome Acidification Captation du fer par les cellules utilisatrices Transferrine IREG-1 TfR Fe3+ Recyclage Fe3+ Fe2+ DMT1 Apo-Tf Mitochondrie Fe2+ Synthèse de l’hème Biogénèse des Fe-S Ferritine Circulation sanguine Cellule

  20. Régulation de la synthèse de protéines clés du métabolisme du fer

  21. Fe Homéostasie du fer dans l’organisme Inflammation IL6 ?HJV HFE TfR2 DMT1 ferroportine FOIE Hepcidine 25 aa lysosome Internalisation et dégradationde la ferroportine HMOX1 GR sénescent ferritine Inhibition de l’export Fe2+

  22. Classification des surcharges en fer héréditaires généralisées

  23. Les formes adultes Autosomiques récessives Autosomique dominante Type I HFE Type 3 TfR2 Type 4 SLC40A1 (ferroportine) Les formes juvéniles Type 2A HJV Type 2B HAMP

  24. L’HEMOCHROMATOSE de Type I  - Maladie héréditaire monogénique - Transmission autosomique récessive - Fréquence 3-5‰ en Europe du nord - Hyperabsorption intestinale du fer surcharge généralisée - Trois phases : • Phase de latence • Expression biologique FeS CS transitoire puis permanente Ferritine • Maladie clinique 30 - 40 ans chez l’homme

  25. HEMOCHROMATOSE : TABLEAU CLINIQUE Mélanodermie Cardiopathie Cirrhose Hépatocarcinome Arthralgies Atteintes endocriniennes multiples

  26. - Diagnostic: signes chroniques peu caractéristiques • Asthénie • Arthralgies • Elévation modérée des transaminases • - Traitement : soustractions sanguines • Volume soustrait et rythme • Bénéfices liés à la précocité du diagnostic • Mise en place précoce • Espérance de vie du malade = Espérance de vie de la population

  27. - GèneHFE (Feder et al.1996) ATG TGA AATAAA p.Cys282Tyr 1 2 4 5 6 7 HEMOCHROMATOSE de Type I 3 - Chromosome 6 en 6p.22.2

  28. 81% 89% 85% 93% 91% 95% 77% 100% 73% 68% 44% 69% Homozygotie p.Cys282Tyr chez les hémochromatosiques

  29. Autres mutations de HFE1 p.Glu168X p.Trp169X p.Gln283Pro p.Cys282Tyr AATAAA ATG TGA 1 2 3 4 5 6 7 p.His63Asp IVS3 + 1G T p.Ser65Cys • E168X (1,16%) et W169X (0,2%) – Nord de l’Italie • mutations privées

  30. Polymorphismes de HFE1 -p.His63Asp: Exclusive de p.Cys282Tyr Fréquence : 16 % p.Cys282Tyr /p. His63Asp : 2,5% Susceptibilité à la surcharge en fer Surcharge en fer < homozygotes p.Cys282Tyr Hémochromatose type I -p.Ser65Cys : Fréquence : 3,3 % p.Cys282Y / p.Ser65Cys : données

  31. PROTEINE HFE 2 1 S S - Protéine HFEHLA Classe I- like - Localisation : Entérocytes indifférenciés Foie Macrophages -Routage à la membrane : liaison à la 2M -Mutation p.Cys282Tyr : liaison HFE - 2M - Complexe HFE- TfR1 de l’affinité du récepteur pour son ligand de l’entrée du fer dans la cellule « HFE sensor » ?? 3 S S 2M C282Y

  32. HEMOCHROMATOSE TYPE 3 - Transmission autosomique récessive, - Tableau clinique similaire à l’hémochromatose type I - Gène TfR2 - localisé en 7q22 - Protéine TFR2 : Pas de régulation par le fer intracellulaire Pas d’interaction avec HFE - Rôle dans le métabolisme du fer ? Absence de gène fonctionnel = surcharge en fer - Mutations décrites dans familles d’origine sicilienne, italienne, portugaise, française

  33. -Transmission autosomique dominante • - Anomalie biologique : Hyperferritinémie majeure • Saturation Tf normale, subnormale • Précoce • - Histologie : Dépôts de fer prédominent dans les cellules deKüpffer • - Hémochromatose de type 4 ouSyndrome ferroportine • Fréquence non négligeable Pronostic plus favorable HEMOCHROMATOSE TYPE 4

  34. HEMOCHROMATOSE TYPE 4 Asp181Val Asn185Asp Gly204Ser Trp158Leu Val162del Gly80Ser Arg88Gly Arg371Trp Gly490Asp 1 2 3 4 5 6 7 8 Ala77Asp Gln182His Gly323Val Asn144His Asp157Gly - Gène SLC40A1 localisé en 2q32 : nombreuses mutations - Mutation perte de fonction Entérocyte pas de conséquence Macrophage Anémie abs intes Fe surcharge en fer -Mutation résistance à l’hepcidine expression en continu de ferroportine dans l’entérocyte

  35. HEMOCHROMATOSES JUVENILES • -Pathologie rare, transmission autosomique récessive • - Début précoce, évolution rapide • Troubles endocriniens et myocardiopathie • - Expression identique dans les deux sexes • - Type 2A • - Type 2B

  36. HEMOCHROMATOSE JUVENILE TYPE 2A • - Gène HJV codant l’hémojuvénile • - Protéine de 426 AA comportant plusieurs domaines fonctionnels : • . Transmembranaire • . RGM (« repulsive guidance molecule »; guidage des neurones ) • . Von Willebrand « like » • - Fonction biologique inconnue • Inter-action entre Hémojuvéline et Hepcidine • Sujets mutés = hepcidine indétectable dans les urines

  37. hémojuvéline V74fsX113 G99V D149fsX245 C80R R176C S85P R131fsX245 W191C G99R A168D S205R L101P F170S H180R S105L D172E N269fsX311 R288W R335Q I222N E302K C361R G319fsX341 N372D G250V G320V R385X ATG Exon 1 Exon 3 Exon 4 Protéine prédite par Pfam GRP RGD vWD 21 - 78 98 - 100 167 - 310 GRP : Protéine riche en glycine RGD : Arginine – Glycine – Acide Aspararartiqueartique vWD : domaine von Willebrand like 5’ 3’ Exon 2

  38. -gène HAMP HEPCIDINE - Peptide antibactérien de 25 AA, riche en cystéine -5 mutations homozygotes décrites Hepcidine : régulateur central de l’homéostasie du fer précocité et gravité des hémochromatoses liées aux taux résiduels d’hepcidine HEMOCHROMATOSE TYPE 2B

  39. Cs transferrine Et/ou ferritine Homozygote p.Cys282Tyr Homozygotep.Cys282Tyr Hétérozygotie composite HFE Syndrome ferroportine Cs 45 - 65% Cs > 65% Cs normal, abaissé Type 2A ou 2B Type 3 TfR2 Type 1 mutation? Syndrome dysmétabolique Digénisme ? DIAGNOSTIC HFE Syndrome ferroportine Ft >1000 µg/L

  40. Autres Pathologies Hémochromatose néonatale Hémochromatose des africains Acéruloplasminémie Atransferrinémie Syndrome GRACILE

  41. PRISE EN CHARGE DE L’HEMOCHROMATOSE HFE Les Recommandations de l’H.A.S. (Haute Autorité de Santé)

  42. Situation du problème Sujet connu pour être p.Cys282Tyr/p.Cys282Tyr Quelle prise en charge diagnostique et thérapeutique ?

  43. Classification du sujet p.Cys282Tyr/p.Cys282Tyr

  44. 4 SCPV SAQV SAQV Ferritine Ferritine Ferritine STf STf STf 3 2 1 STf 0 >45% >300 H >200 F

  45. Quel traitement ? Quel suivi ?

  46. 4 3 2 CPL 1 0 SAQV SAQV Ferritine Ferritine Ferritine 0 0 SAIGNEES STf STf STf STf

  47. Phase d’induction

  48. Ferritine50 7ml/kg/semaine (550ml) STOCK de FER

  49. Phase d’entretien

  50. Objectif Ferritine  50

More Related