药物制剂分析

1. 药物制剂分析 彭金咏 药学院药物分析教研室

2. 基本要求 • 熟悉主要剂型片剂、注射剂分析特点及检查项目。 • 掌握片剂含量均匀度的检查和溶出度的测定。 • 熟悉常用制剂的附加成分对含量测定方法的干扰及其排除。 • 掌握含量测定结果表示方法与计算方法。

3. 1、制剂含有附加剂，干扰样品测定 2、样品测定前往往需要一定的前处理 3、应当结合原料药和辅料进行制剂分析 4、需要更专属和更灵敏的测定方法 5、制剂往往需要进行特殊检查 6、应考虑复方制剂中各组分间的干扰 7、往往需要进行阴性对照 第一节：药物制剂分析的特点

4. LLE SPE SPME Chromatographic－conventional column chromatography 前处理技术 含有羟基的辅料－UV/HPLC/TLC IR 阴性对照法：按照处方比例取除待测组分以外的其它共存组分，按照与该制剂相同的方法制成制剂，并按照相同的样品处理和测定方法进行测定，观察测定结果的阴性或阳性来判断该制剂中的其他组分对样品测定是否有干扰。

5. 简述 药物的制剂分析有何特点？简述在制剂分析中常用的一些前处理技术？

6. Sample Standard 1 Standard 2 Standard 3 Blank sample Blank sample

7. LOD test S/N=3

8. Fingerprint analysis

9. 第二节：片剂和注射剂的分析 片剂和注射剂的常规项目检查 一些特殊检查项目 片剂和注射剂中药物的含量分析 片剂和注射剂的复方制剂分析 检查和测定

10. 重量差异检查 崩解时限检查 片剂的常规检查 重量差异（weight variation）：是指按规定称量方法测定片剂每片的重量与平均片重之间的差异。 一般片剂 含量均匀度检查 含量小或毒性片剂

11. 具体的检查方法： 取药品20片，精密称定总重量W总，计算平均重量W平，再分别称每片的重量，计算每片片重与平均片重差异的百分比，进而判断该片剂的重量差异是否合格。 W平 重量差异限度 Chp规定 < 0.3 g ≥ 0.3 g ±7.5% ±5%

12. 中国药典的相关规定： 超出重量差异的不得多余2片，并不得有一片超出重量差异的1倍。 某片剂重约为0.25 g，20片的总重为4.989 g，各片的片重分别为0.238、0.254、0.247、0.263、0.271、0.258、0.262、0.249、0.236、0.252、0.248、0.246、0.251、0.261、0.239、0.248、0.256、0.269、0.241、0.246 计算该片剂的重量差异是否符合规定？

13. 药物 胃肠道 吸收 消 化 片剂的崩解 崩解时限的检查

14. 崩解时限：固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查崩解或成碎粒并通过筛网所需时间的限度。崩解时限：固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查崩解或成碎粒并通过筛网所需时间的限度。 升降式崩解仪

15. 测定方法： 取片剂6片，分别放于吊蓝的玻璃管中，开动崩解仪，每片均应在15 min内全部崩解。 糖衣片在盐酸溶液（9→1000）中30 min内崩解。 肠溶衣片先在盐酸溶液（9→1000）中2 h不得有裂缝，再在磷酸盐缓冲液（pH 6.8)中1 h应全部崩解。 泡腾片，取1片放于装有200 ml 15～25℃水的250 ml烧杯中，应有气泡放出，当气泡停止时，片剂崩解、融解或分散。应当按同法检查6片，均应在5 min内崩解。

16. 片剂 崩解时限 15 min 60 min 30 min 5 min 普通片剂 肠溶衣片 糖衣片 泡腾片 如何对肠溶衣片进行崩解时限的检查？有何要求？

17. 注射剂的检查： 1、溶液型注射剂的装量检查 2、注射用无菌粉末的装量检查 3、注射剂的澄明度检查 4、注射剂的无菌检查 5、热原或细菌内毒素的检查 6、不溶性微粒的检查

18. 溶液型注射剂的装量检查： －保证注射液的注射用量不少于标示量 ≤2.0 ml 取供试品5支 2～50 ml 取供试品3支 >50 ml最低装量检查法检查 取样方法 ≥标示量 具体检查方法：用相应体积的干燥注射器抽取溶液，注入经标化的量具内，在室温下检视；油溶液或混悬液应先加热摇匀后用注射器抽取置于容器中放冷至室温后再进行检视。

19. 注射用无菌粉末的装量差异检查： －保证药物含量的均匀性 具体操作方法：取供试品5瓶，除去标签、铝盖等，并用乙醇洗净瓶外壁，再干燥，开启后迅速称定（W1），倒出内容物，容器用适当溶剂洗净后，干燥，再分别称每一容器的重量（W0)，计算每瓶的装量(W1-W0)和平均装量(W1-W0)/5。

20. 限度 ±15% ±10% ±7% ±5% ≤ 0.05 g 0.05~0.15 g 0.15~0.50 g > 0.5 g

21. 某注射用无菌粉末，装量为0.35 g，现进行装量差异检查，按照相关要求进行测定5瓶的装量分别为0.32、0.42、0.39、0.29、0.37，求算该注射粉针的装量是否符合规定？

22. 澄明度：检查注射液中是否含有不溶性异物 主要检查：＞50 μm的微粒 更小的微粒：不溶性微粒的检查 －无色注射溶液用1000lx～2000lx的光照射，有色溶液的注射剂照度为2000lx～3000lx 混悬型注射液或滴眼液照度应为4000lx。 装有日光灯的伞抨式装置，背景用黑色绒布 自检 抽检

23. Type No. Sample No. per Detection time 1~2 ml 5 ml 10 ml 20 ml Over 50 ml 6 4 3 3 1 18 s 16 s 15 s 21 s 15 s 200 200 200 200 20

24. 具体的操作方法：取规定的支数置于伞棚的边缘，用手拿安踣的颈部，使药液转动，用目视检测，样品和眼睛的距离为20～50 cm。检查不得发现有肉眼可见的白块和纤维等异物；不合格率< 5％。如超过规定，则应当加倍抽检样品。 样品贮存期的不合格率≤7％

25. 油性针剂：先在< 80℃水浴加热30 min，再放冷至20～30℃进行检查，检查时间比水针剂延长一倍。 固体粉针：需要先假如规定的溶剂溶解后按照水针相同的方法进行检查。

26. 无菌检查－保证注射剂等无菌产品无菌 100级洁净度空间进行，并且是单向流空气区域 注意事项 需用相应的溶剂或稀释液作阴性对照 直接接种法－适用于非抗菌作用的药品 间接接种法－适用于具有抗菌作用的药品 薄膜过滤法 当供试品对检查有干扰时

27. 直接接种法：按照Chp规定取样后，分别接种于需氧菌、厌氧菌培养基6管（30～35℃），其中1管接种金黄色葡萄糖球菌1ml作为阳性对照，另接种5管于真菌培养基（20～25℃），共培养14天。直接接种法：按照Chp规定取样后，分别接种于需氧菌、厌氧菌培养基6管（30～35℃），其中1管接种金黄色葡萄糖球菌1ml作为阳性对照，另接种5管于真菌培养基（20～25℃），共培养14天。 判断结果：（1）阳性对照应在48～72h内有菌生长； （2）需氧菌、厌氧菌和真菌培养管应当澄 清并没有细菌生长； （3）如有1管浑浊并正是有细菌生长，应取2倍供试品重新试验。

28. 酪胨 15.0 g 葡萄糖 5.0 g 硫乙醇酸钠 0.5g L-胱氨酸 0.5 g 酵母浸出粉 0.5 g 氯化钠 2.5 g 新配置的0.1％刃天清溶液 1.0 ml 琼脂 0.75 g 水 1000 ml 胨 5.0 g 酵母浸出粉 2.0 g 葡萄糖 20.0 g 磷酸二氢钾 1.0 g 硫酸镁 0.5 g 水 1000 ml 需氧菌和厌氧菌 真菌

29. 薄膜过滤法：取规定的供试品，加入0.9％的无菌NaCl溶液或其他适宜溶剂100 ml，混匀后通过装有孔径不大于0.45μm的薄膜过滤器，再用0.9％的无菌NaCl溶液冲洗至对阳性菌群正常生长，将需氧菌、厌氧菌培养基，真菌培养基以及阳性对照分别加到薄膜过滤器内。按照规定的温度下培养3～5天。 判断结果：（1）阳性对照应在24～48h内有菌生长； （2）需氧菌、厌氧菌和真菌培养管应当澄 清并没有细菌生长； （3）如有1管浑浊并正是有细菌生长，应取2倍供试品重新试验。

30. 热源或细菌内毒素检查： 热源－是指药品中含有的能引起体温升高的杂质。 细菌内毒素－是由脂多糖组成的细菌细胞壁组分，是热源的主要来源。 检查方法 热源－家兔法 细菌内毒素－鲎试剂法

31. 家兔法： 取家兔3只，测定其正常体温后15 min内，自耳缘静脉缓缓注入规定剂量并温热至38℃的供试品，然后每隔30 min测量体温一次，共测6次，以6次中最高的一次体温（Tmax）减去正常体温（Tnor），即为家兔升高的体温（T升）。 需进行复试（5） 判断标准： 如果有一只家兔T升≥0.6℃ 如果3只家兔T升<0.6℃，但T升总和≥1.4℃ 如果3只家兔T升<0.6℃，但T升总和<1.4℃ 复试中T升≥0.6℃的家兔仅有一只 并且8只家兔T升总和≤3.5℃ 供试品合格

32. 鲎试剂法： 检查方法：取装有0.1 ml鲎试剂溶液的10×75 mm的试管8支，其中2支加入0.1 ml按最大有效稀释倍数稀释的供试品溶液，2支加入0.1 ml内毒素溶液作为阳性对照管，2支加入0.1 ml细菌内毒素检查用水作为阴性对照管，2支加入供试品阳性对照溶液作为阳性对照管，混匀后，封闭管口，垂直放于37±1℃的恒温箱中，保温60±2 min后，将试管取出，缓缓倒转180度，判断结果。

33. 结果判断： 倒转180度，若管内凝胶不变形，不从管壁脱落为阳性（＋） 倒转180度，若管内凝胶变形，并从管壁脱落为阴性（－） 供试品2管均为（－）则认为合格 供试品2管均为（＋）则认为不合格 供试品中1管为（＋），1管为（－），则另取4支复试，4支中有1管为（＋）则不合格 试验中的阳性对照管检查结果应为（＋），阴性对照管应为（－）

34. 不溶性微粒的检查 显微计数法：取样品25 ml，置于滤器中，缓缓抽滤至干，再用25 ml水洗涤并抽至干。用平头镊子将滤膜移至陪氏载片上，将载片置于显微镜下并放大100倍进行观察，检测有效过滤面积上的最长直径>10μm和>25μm的微粒数。

35. 结果判断 1、标示量≥100 ml的静脉注射液 每ml中>10μm不得超过12粒，含有>25μm不得超过2粒。 2、标示量＜100 ml的静脉注射液 每个供试容器中>10μm不得超过3000粒，含有>25μm不得超过300粒。

36. 光阻法：当液体通过一个狭小的检测区时，由于液体中微粒的阻挡，使得入射光减弱，使传感器输出的信号减弱，这种信号的变化与微粒的截面积成正比，由此可以检测出微粒的大小和数量。光阻法：当液体通过一个狭小的检测区时，由于液体中微粒的阻挡，使得入射光减弱，使传感器输出的信号减弱，这种信号的变化与微粒的截面积成正比，由此可以检测出微粒的大小和数量。

37. 片剂的一些特殊检查 片剂的含量均匀度检查 片剂的溶出度检查 片剂的释放度检查

38. 含量均匀度：是指小剂量的片剂、胶囊剂或注射 用无菌粉末等每片（瓶）的含量偏离标示量的程度，从1985版开始收载。 凡是检查含量均匀度的制剂再不检查重量差异

39. 含量均匀度的检查方法： ◆ 取供试品10片 ◆ 测定每片以标示量为100的相对含量X ◆ 求平均值X平、标准差S和差值A

40. 判断规则： ◆ A+1.80S≤15.0合格 ◆ A+S >15.0 不合格 ◆ A+1.80S >15.0, A+S≤15.0复试

41. 复 试 ◆ 另取取供试品20片 ◆ 求算30片的平均值X平、标准差S和差值A ◆ A+1.45S≤15.0 合格 A+1.45S > 15.0 不合格 ◆

42. 思考： 1、片剂含量均匀度计算中，15.0是如何得来？ 2、取样10片和20片以及系数（1.80、1.45）是如何得来的？ 3、片剂的含量均匀度如何检查？如何判断？

43. Example: 利用该药品再弱碱性环境中发生一级电离，在240 nm出有最大吸收，利用UV测定其含量

44. 98.6 95.4 102.3 99.4 97.2 94.2 93.4 95.1 94.7 101.3 A+1.80S=2.84+1.80×3.067=8.36

45. USP, Ph. Eup 取供试品10片 ◆ 测定每片含量X和X平 ◆ ◆ 85％X平< X< 115%X平合格 如有一片超出X平的75％～125％ 不合格 ◆ 如有一片超出X平85％～115％，但未超过X平的75％～125％复试 ◆

46. 复 试 ◆ 另取取供试品20片 测定每片含量X和X平 ◆ 如有一片超出X平的75％～125％不合格 ◆ 如有一片超出X平的85％～115％，但未超过平均含量的75％～125％合格 ◆

47. 片剂的溶出度测定 溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中容出的速度和程度，难溶性药物均应作此检查。凡是检查溶出度的制剂不再进行崩解时限的检查。 ◆ 转篮法－用品置于溶出度仪的转篮中 ◆ 桨 法－样品放于容器中用搅拌将搅拌 ◆ 小杯法－样品放入250ml烧杯中用搅拌将搅拌

48. 转篮法 取六份样品置于溶出度仪的转篮中，将转篮降至1000 ml烧杯中，注入经脱气处理的溶剂900 ml，控制温度为37±0.5℃，按规定转速旋转到45 min时，在规定取样点取样，立即经≤0.8μm（0.45μm）的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。

49. 桨 法 基本装置同转篮法，使用搅拌桨搅拌，测定时将供试品分别放入1000 ml烧杯中，启动搅拌桨，45 min时取样测定，立即经≤0.8μm 的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。 小杯法 基本装置同转篮法，使用搅拌桨搅拌，测定时将供试品分别放入250 ml园底烧杯中，加入经脱气处理的溶剂启动搅拌桨，45 min时取样测定，立即经≤0.8μm 的微孔滤膜过滤，测定每片的溶出度。

50. 结果判断 ◆ 测定每片的溶出量X及X平 ◆ 设定溶出限度值Q = 70%标示量 ◆ 如果有1片< Q，但≥Q-10%，并且X平≥Q 合格 ◆ 如果有1片< Q-10%，需复试 复试： 另取6片进行溶出度测定，如果12片中仅有1～2片< Q-10%，但是X平≥ Q， 合格