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山西医科大学 药学院 张淑秋

第七章 药物动力学概述. 山西医科大学 药学院 张淑秋. 第七章 药物动力学概述. 本章要求 掌握 药物动力学的定义和研究内容。 掌握 消除速率常数、半衰期、表观分布容积、清除率的定义和意义。 掌握 房室模型等基本概念。 了解 药动学的发展概况及进展。 了解 药物浓度和药理效应之间的关系。. Chapt 7 Introduction of Pharmacokinetics. §1 定义及发展概况 §2 PK 研究内容 §3 基本参数与概念. 血药浓度 尿药浓度 唾液浓度 组织浓度. c~t 关系式. 时间. 参数.

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  1. 第七章 药物动力学概述 山西医科大学 药学院 张淑秋

  2. 第七章 药物动力学概述 • 本章要求 • 掌握药物动力学的定义和研究内容。 • 掌握消除速率常数、半衰期、表观分布容积、清除率的定义和意义。 • 掌握房室模型等基本概念。 • 了解药动学的发展概况及进展。 • 了解药物浓度和药理效应之间的关系。

  3. Chapt 7 Introduction of Pharmacokinetics §1 定义及发展概况 §2 PK研究内容 §3 基本参数与概念

  4. 血药浓度 尿药浓度 唾液浓度 组织浓度 c~t 关系式 时间 参数 §1 定义及发展概况 • 定义 (Pharmacokinetics) • 是应用动力学原理和数学方法定量研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的量变特征和变化规律。

  5. 发展与起源 §1 定义及发展概况 起源：1919 Widmark发表第一篇用数学公式描述药物体内动态的论文； 发展：50年代 美国科学家Levy, Wagner, Gibaldi对药物动力学的形成和研究起到推动作用； 承认：1972 by International Center for Advanced Study in the Health Sciences, USA 隔室模型、统计矩理论、生理学模型、群体药动学理论等。

  6. 进 展 临床药物动力学(clinical pharmacokinetics)：疾病状态、病人特征对药动学影响，优化给药方案。 群体药物动力学(population pharmacokinetics)：利用稀疏数据研究群体特征、变异及影响因素。 药动药效结合模型(PK-PD correlation)：血药浓度与药理效应的关系及随时间的变化规律。 生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model): 药物的体内过程、机体解剖特性、生理生化参数之间的数学关系。 

  7. §2 研究内容 药动学的基本任务 • 理论上创建模型并求解。 • 在实验中求参数，把握药物体内量变过程的规律。 • 应用参数（指导药物剂型设计，评价生物等效性，临床设计给药方案，指导结构改造、新药设计等）。

  8. §3 基本概念、常用参数 • 房室模型(model of compartment) • 假定机体是由一个或多个单元构成的体系，各单元内药物的分布达到平衡。药物的体内过程即为单元与单元间的转运，这些单元即为隔室，这种理论即为隔室理论。 • 单室模型 • 双室模型 • 多室模型

  9. ka k C 1．一室模型 假设机体是一个单元，给药后药物立即分布于全身的体液和组织中，达到分布平衡。 注意：血药浓度不一定等于组织浓度，但可以代表组织浓度的变化。

  10. k12 X0 周边室 中央室 k21 k10 二室模型 认为机体可分为两部分，中央室和周边室，假设给药后药物立即分布到中央室，达到分布平衡，再以较慢的速度分布到周边室。

  11. 隔室模型的意义 1．隔室模型具有相对性、客观性和抽象性； 2．模型是抽象的，但具有科学性。 3. 基于实验数据，用数学公式描述，能符合实际情况，具有客观性； 4. 模型是相对的。实验条件或数据处理方法不同，可拟合显示不同的模型。 5. 隔室模型的划分主要是以分布速度为依据；

  12. C C t t lgC lgC t t 双室模型 单室模型

  13. §3 基本概念、常用参数 • 速率过程 (rate processes) • 一级速率过程(first order process):吸收、消除、排泄 • t1/2与X0无关，AUC与X0 成正比 • -dC/dt=kC • 零级速率过程(first order process):静滴给药、恒速吸收 • t1/2随X0增大 • -dC/dt=k • 非线性动力学过程（Michaelis-Menten方程）： 主动转运、酶代谢过程 • t1/2、AUC与X0不成比例 -dC/dt=VmC/(Km+C)

  14. C=C0-kt C C=C0e-kt t first order processes vs zero order processes

  15. Vm -dC/dt -dC/dt=VmC/(Km+C) C non linear processes

  16. 速度常数（k） • k：总一级消除速率常数 • ke：肾排泄一级消除速率常数 • kb：生物转化一级消除速率常数 • ka：一级吸收速率常数 • k0：恒速滴注给药速度 （零级） • km: 米氏代谢速度常数

  17. 消除速度常数（k） 消除速度与体内药量或血药浓度间的比例常数，即单位时间内药物消除的百分数。单位：h-1 特点：加和性 k=kb+ke+kbi+klu+ ..., Fe=ke/k , Fb=kb/k，...

  18. 例1：已知苯甲异恶唑青霉素k=1.386h-1, 其中剂量的30%以原形经肾脏排泄，其余全部经肝代谢，求肝代谢速度常数？假定肾功能因故降低了70%，消除速度常数将如何变化？ Fb=kb/k=70% Fe=ke/k kb=1.3860.7=0.970 (h-1) ke=1.3860.3=0.416(h-1) ke’=ke30%=0.41630%=0.125 (h-1) k’=ke’+kb=0.125+0.97=1.095 (h-1)

  19. 生物半衰期（biological half life, t1/2) 是体内药量（或血药浓度）减少一半所需的时间。 单位：h t1/2=0.693/k • 特征参数，主要由消除器官的功能状态有关。 t1/2的变化提示肝肾功能变化。 • 指导给药方案设计，t1/2 越长，药物消除越慢，持效时间越长，给药间隔越长。 • 推测各时间体内残余药量。 • 1 t1/2 — 50% 2 t1/2 — 25% • 3 t1/2 — 12.5% 4 t1/2—6.25%

  20. 表观分布容积 (apparent volume of distribution, Vd) 是体内药量与血浆药物浓度之间的比例常数。 单位：L 或 L/kg Vd= X/C • 无生理意义，但反映药物的分布情况。 Vd值越大，说明药物在组织中的分布广； Vd值越小，说明药物组织分布少，而在血液中的分布广，或血浆蛋白结合率高。一般水溶性药物表观分布容积较小, 脂溶性药物表观分布容积较大 • 根据C求X。

  21. 血药浓度时间曲线下面积 (area under the curve, AUC) 是指血药浓度对时间作图所得的曲线下的面积。 AUC反映药物体内药量，即药物吸收的情况。是生物利用度的基本参数。

  22. 生物利用度（Bioavailability） FDA defination: the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action. 三个基本参数：Cmax、tmax、 AUC F＝AUCT/AUCR×100 ％

  23. 总体清除率（total body clearance） 单位时间内从体内清除的药物所占的表观分布容积。 特点：CL具有加和性 CL = CLr + CLh + …. 内在清除率 （CLint, intrinsic clearance):是指在没有血流限制的情况下，肝代谢的总体能力，反映所有代谢酶的固有活性。

  24. 药动学中常用数学方法： Laplace变换：微分方程的求解； 积分式的求解等； 线性回归：药动学参数的求算。 半对数曲线：lgC-t or lnC-t

  25. 拉普拉斯变换（L氏变换）：可用于解线性微分方程组 。 • 函数f (t)的L氏变换函数L[ f (t)]： 称F(s)或L[ f(t)]是f(t)的拉氏变换函数或象函数； f (t)象原函数

  26. 简单函数的L氏变换 1. 常数 f (t) =A

  27. 2. 指数函数 f (t)= e-at

  28. 3.导数

  29. L氏变换的重要性质 加和性：L[f (t)+g (t)]=L[f (t)]+L[g (t)] 提取常数项： L[A f (t) ]=A L[f (t)]

  30. 象函数 原函数

  31. 拉普拉斯变换在药动学计算中的应用（Laplace）拉普拉斯变换在药动学计算中的应用（Laplace） 解微分方程的步骤： 1、对方程中的每一项进行拉氏变换 2、合并同类项 3、查反拉氏变换表，求方程的解

  32. lgC t 线性回归法

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