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凝血与凝血异常疾病

凝血与凝血异常疾病. COAGULATION & COAGULATION DISORDERS. 血液成分. (1) 血浆 ● 92% 水 ● 8% 蛋白 – 包括 凝血因子 (2) 红细胞 ● 使血液呈红色 ● 携带氧 (3) 白细胞 ● 免疫功能 ● 产生抗体 (4) 血小板 ● 血管损伤后帮助止血. 血液凝固（ Blood Coagulation ）. 血液由液体状态转为凝胶状态的过程. 是止血功能的重要组成部分. 血液凝固.

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凝血与凝血异常疾病

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  1. 凝血与凝血异常疾病 COAGULATION & COAGULATION DISORDERS

  2. 血液成分 (1) 血浆 ● 92% 水 ● 8%蛋白 –包括 凝血因子 (2) 红细胞 ●使血液呈红色 ●携带氧 (3) 白细胞 ●免疫功能 ●产生抗体 (4) 血小板 ●血管损伤后帮助止血

  3. 血液凝固（ BloodCoagulation） 血液由液体状态转为凝胶状态的过程 是止血功能的重要组成部分

  4. 血液凝固 • 血管损伤后出血 • 止血过程： 1. 血管收缩 Vessel wall – endothelial cells and subendothelial components ● 血管变窄 ● 目的是减少血液流向受损区域 2. 血小板堆积platelets plug ● 血小板快速流向创伤处 ● 粘附在血管壁上 ● 凝血因子促进血小板堆积 3. 纤维蛋白凝块形成fibrin clot ● 在血小板堆上形成紧密的纤维蛋白网 ● 通过凝血因子的交互作用形成纤维蛋白, 该作用类似“多米诺骨牌”

  5. BV Injury Contact/ Tissue Factor Neural Coagulation Cascade Blood Vessel Constriction Platelet Aggregation Primary hemostatic plug Reduced Blood flow Platelet Activation Fibrin formation Stable Hemostatic Plug Haemostasis overview:

  6. Structure of Blood Clot 在损伤处形成凝块: 内皮细胞释放 抗凝物质 (肝素,AT 蛋白C).

  7. 历史 • 17世纪中叶 - 从血细胞和血清中分出“凝块纤 维”，进行形态研究 • 19世纪初 - 现代凝血概念的起源 - “凝块纤维”来源于血浆，命名为 纤维蛋白 - 发现“凝血酶”（thrombin）

  8. 20世纪初 - 提出凝血理论，是外源凝血途径的基础 - 认为Fg、II、TF、Ca2+参与凝血。 1964年 - “瀑布学说” ，少量FXII即能使大量凝血 酶原转为凝血酶 - 内源凝血途径的基础。 上世纪90年代后 - 组织因子途径学说

  9. 存在于血液中的凝血因子均为无活性的酶原（ Zymogens/ pro-enzyme） • 血液凝固是一系列凝血因子连锁性反应的结果。 • 当凝血过程被激活时，其中一个凝血因子按顺 序以另一个凝血因子为底物，使之激活成为具 有活性的酶，形成“瀑布样反应”（ waterfall/cascade）。 • 凝血过程一旦开始，一定会进行到底； • 凝血过程有一自行扩大的正反馈作用。

  10. 一、凝血机制 （Coagulation mechanism） （一）凝血因子（Coagulation Factors） • 参与血液凝固的因子至少有14个：经典FI~XIII，激肽系统的激肽释放酶原（prekallikrein, PK）和高分子量激肽原（high molecular weight kininogen, HMWK）

  11. 除FIV（Ca2+）外，其余均为蛋白质 • 除组织因子（TF）外，其他凝血因子均存在于正常血浆中

  12. 1．维生素K依赖的凝血因子Vitamin K-dependent (VKD) factors • 包括FII、VII、IX和X（PC、PS） • 共同特点：分子结构中的氨基（N）末端含有γ-羧基谷氨酸残基（γ-Gla） • γ-Gla在肝细胞内的生物合成依赖Vit K 的介导 • 具有结合Ca2+的能力，并借助于Ca2+与磷脂膜结合，Ca2+起“搭桥”作用 （γ-羧基谷氨酸–Ca2+-磷脂膜）

  13. 若缺乏Vit K 或上述4个因子N端无γ-Gla则无凝血活性，可导致新生儿出血或获得性成人出血性疾病。

  14. 1)因子II---凝血酶原，prothrombin 分子量72000，血浆浓度1500nmol/L 生理活化途径： A和B两条 肽链构成 的凝血酶 （FIIa） 凝血酶原酶 凝血酶原酶 中间 产物 FII 精274-苏275 肽键断裂， 释放出F1+2 精323-异亮324 肽键断裂

  15. 凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白 遗传性凝血酶原缺陷症非常罕见， 为常染色体隐性遗传性疾病。

  16. 2)因子VII--稳定因子，stable factor • 分子量48000，血浆浓度10nmol/L • 组织损伤时，TF释放到血液中， • FVII与其结合，分子构型改变， • 暴露活性部位，成为VIIa，凝血活性增强约100倍 • TF-FVIIa-Ca2+可激活FX和IX，使 内源及外源凝血途径相沟通 • 由TF释放到TF-FVIIa-Ca2+形成的过程是体内最重要的凝血途径 • FVII缺陷常合并严重出血。

  17. 3) 因子IX--血浆凝血活酶成分， plasma thromboplastin component, PTC • 分子量57000，血浆浓度80nmol/L。 • 可被FXIa或TF-FVIIa-Ca2+复合物激活 FXIa FXIa 无活性 双链 α-FIX 有活性 β-FIXa FIX 精146-丙147 肽键断裂 使重链上 的精181-缬182 肽键断裂 FIX缺乏为血友病B，是一种性联隐性遗传性疾病

  18. 4) 因子X--stuart-prower因子 分子量55000，血浆浓度160 nmol/L。 处于--内源、外源及共同途径的交点， 具有重要的生理和病理意义。 可被IXa-VIIIa-Ca2+-磷脂、TF-FVIIa -Ca2+ 激活 有活性 的α-FXa 有酶活性 的β-FXa FX 重链上的精51-异亮52 肽键断裂，从其N端 释出一小肽 从其C端释出含 17个氨基酸残基 的一小肽

  19. FX缺陷为常染色体隐性遗传性疾病，两性均可受累。FX缺陷为常染色体隐性遗传性疾病，两性均可受累。

  20. 2．接触凝血因子（Contact phase factors） • 指参与内源性凝血途径接触相激活的凝血因子，包括FXII、XI、PK、HMWK • 共同特点：通过接触反应启动内源凝血途经，并与激肽、纤溶和补体等系统相联系 • 缺乏并不出现出血现象（除FXI缺乏有轻度出血外），反而表现出不同程度的血栓形成倾向或纤溶活性下降

  21. 1)因子XII---接触因子， hageman factor,HF • 为单链糖蛋白，是内源凝血途径的始动因子。 • FXII的激活不再是体内凝血的一个重要环节，而对纤溶系统的激活作用更大） • 体外凝血试验仍有沿用各种物质去激活FXII

  22. FXII的激活： 固相激活 与带负电荷的物质接触 - 体内：胶原、微纤维、基底膜 长链脂肪酸等 - 体外：玻璃、白陶土、硅藻土等 分子构型发生改变 活性部位暴露FXIIa

  23. FXII的激活： 液相（酶类）激活 激肽释放酶 纤溶酶 凝血酶 胰蛋白酶等 α- FXIIa （重链和 轻链，酶 活性中心 位于轻链） 激肽释放酶 单链 FXII β- FXIIa 仍有酶活性 在精353-缬354 肽键处断裂 在重链精334 处裂解

  24. 2)因子XI--血浆凝血活酶前质， plasma thromboplastin antecedent ,PTA 血液中FXI是与HMWK结合成 复合物的形式存在。 • FXIa激活纤溶的作用大于激活FIX， 甚至大于FXIIa对纤溶的作用 凝血酶 或 体外FXIIa FXIa（活性中心位于2条 轻链C端的丝氨酸残基） FXI 精369-异亮370 肽键断裂

  25. 3)激肽释放酶原 prekallilarein , PK 与FXI相似，PK在血液中是与 HMWK结合成复合物的形式存在。  PK缺陷与FXII一样，病人无任何 出血症状，却常合并血栓栓塞性疾病 FXIIa PK K（酶活性中心位于轻链， 重链区有于HMWK结合 的部位） 精371-异亮372 肽键断裂

  26.  K的作用是激活FXII、FXI， 使HMWK 激肽， 使PLG PL

  27. 4)高分子量激肽原 high molecular wight kininogen ,HMWK 血液中HMWK与PK、FXII结合成复合物的形式存在，起辅因子(cofactor)作用。 • 参与FXII、FXI的激活 • 生成的激肽有扩张血管、增加血管通透性及降低血压的作用 • HMWK缺陷与其他接触活化因子缺陷病人一样，无出血症状。

  28. 3．对凝血酶敏感的凝血因子 • 包括FI、V、VIII、XIII • 共同特点：对凝血酶甚为敏感，从而 发生酶促反应或被激活

  29. 1)因子I--纤维蛋白原， fibrinogen ,Fg(FIB) • 为血液凝固的基础物质，是凝血酶作用的底物。

  30. A Aα Bβ Bβ Aα 纤维蛋白原 （340K） Fg为两个单体组成的二聚体蛋白 每个单体都有Aα、Bβ及γ三条肽链 分子的三维空间构形是由6条肽链形成3个球状区域 中央区称E区，两侧外周区称D区

  31. Fg转变为纤维蛋白的过程：  纤维蛋白单体（ fibrin monomer,FM）形成

  32. 在IIa作用下，Fg Aα链上精16-甘17键和Bβ链上精14-甘15键 先后被裂解，释放出FPA、FPB，Fg FM（去A去B的Fg或 血栓前体蛋白，PTP） 单体交互作用部位 酸性纤维蛋白肽, 18-20 残基 --精-甘- 裂解部位 - - - - 球状单位 “D” 区 - - - -

  33.  FM的聚合 FPA、FPB释放后，每个FM分子N端区的自身聚合位点暴露， 与另一分子的D区相应位点结合，形成可溶性FM聚合物（SFM） 纤维蛋白肽A、B 聚合作用

  34. 交联纤维蛋白形成 (Fibrin monomer crosslinked to fibrin) SFM在FXIIIa和Ca2+ 作用下，γ链和α链 之间以共价键 （—CO—NH—）交 联，形成不溶性FM 聚合物，即Fb

  35. 纤维蛋白形成过程(Fibrin Formation) Fg 凝血酶 FXIIIa FM 纤维蛋白聚合物 交联 纤维蛋白

  36. 2)因子V--易变因子， labile factor 在体外，是最不稳定 的凝血因子， 是FXa的辅因子，参与II的激活。 起始凝血酶、FXa FV FVa FV缺陷有副血友病之称， 有轻度出血症状。

  37. 3)因子VIII复合物--抗血友病球蛋白， antihemophilic globulin ,AHG 由因子VIII促凝活性与vWF形成复合物形式存在（1：99） 是FIXa的辅因子， 可被IIa激活 FVIIIa FVIII缺乏为血友病A， 是最常见的出血性疾病。

  38. 4)因子XIII---纤维蛋白稳定因子， fibrin stabilizing factor ,FSF  由2个a亚单位和2个b亚单位组成的四聚体（a2b2）  活性部位在a亚单位，b亚单位无催化活性 IIa Ca2+ Ca2+ 有谷氨酰胺酶 活性的FXIIIa(a2’) 无活性的 a2’b2 FXIIIa2链 N端的精-甘键断裂

  39. 4．其他凝血因子 1)因子III---组织因子，组织凝血活酶 tissue factor ,TF 广泛存在于各组织细胞中，特别在脑、胎盘、肺中含量丰富，正常血中不含TF。 内皮细胞 内毒素、免疫复合物、 单核细胞 (含低TF活性) IL-1、TNF等 刺激下 可以合成和表现 TF。 FIII(辅因子)与FVII或FVIIa形成复合物。

  40. 2)因子IV--钙离子，calcium , Ca2+ • 与其他二价金属离子（Mg2+和Zn2+ ） 共同参与凝血过程 Ca++参与：FXI和XIII的活化。 FIXa与FVIIIa、(内源) FIII与FVIIa、 (外源) FXa与FVa(共同) 等复合物的活化。 在凝血反应中，Ca++主要促使活化的凝血因子与磷脂表面形成复合物。 Ca++ 对血液凝固起关键作用，无Ca++ 血液不能凝固。

  41. 凝血因子特性 丝氨酸蛋白酶：II、VII、IX、X、 酶活性XI、XII、PK 辅因子 ：III、V、VIII、HMWK 依赖 VitK ：II、VII、IX、X 在吸附血浆中没有：VitK依赖因子 在血清中没有 ： Fg、V、VIII、XIII

  42. 储存不稳定 ：V、VIII 内源 ：VIII、IX、XI、XII、 PK、HMWK 参与凝血途径外源 ：III、VII 共同 ：I、II、V、X、XIII IV 3个途径都有参与

  43. （二）凝血机制（Coagulation mechanism） 1．凝血过程的瀑布学说 COAGULATION CASCADE • 内源凝血途径（intrinsic pathway） 是指由FXII被激活至FIXa-VIIIa-Ca2+-PF3 复合物形成过程。 • 外源凝血途径（extrinsic pathway） 是指从TF释放到TF-VIIa-Ca2+复合物形成的过程。 • 共同凝血途径（common pathway） 是指从FX的激活到纤维蛋白形成的过程。它是内、外凝血系统的共同凝血阶段。 在体内已不再是主要的凝血途径 是体内凝血的主要途径，也是发生止血血栓病理改变 的主要原因之一 两条凝血途径并不是完全独立，而是相互密切联系 在机体的整个凝血过程中可能发挥不同的作用

  44. COAGULATION CASCADEGeneral Features • Zymogens converted to enzymes by limited proteolysis • Complex formation requiring calcium,phospholipid surface, cofactors • Thrombin converts fibrinogen to fibrin monomer • Fibrin monomer crosslinked to fibrin • Forms "glue" for platelet plug

  45. COAGULATION CASCADE • 内源性凝血途径 外源性凝血途径 • （接触胶原纤维） （组织因子） • Ca2+ • XIIa XII VIIa VII • XI XI a • IX IXa • VIII • Ca2+ • PF3 • X Xa，V，Ca2+，磷脂 • VIII • Ca • PF3 • X Xa • V • Ca • 磷脂 TF-FVIIa-Ca2+ 内、外源性凝血活酶形成

  46. COAGULATION CASCADE • Xa • Va • Ca2+ • 磷脂 • 凝血酶原 凝血酶 凝血酶形成

  47. THROMBIN • Serine protease • Cleaves fibrinogen to fibrin • Activates V to Va, VIII to VIIIa • Activates XIII to XIIIa • In presence of thrombomodulin（TM） activates Protein C to APC

  48. COAGULATION CASCADE • 凝血酶 • 纤维蛋白原 XIII • 纤维蛋白单体 XIIIa • 以共价键聚合的纤维蛋白网络 纤维蛋白形成

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