第八章浸出技术与中药制剂

药剂学 pharmaceutics 第八章浸出技术与中药制剂主讲教师：杜艳山西医科大学药剂教研室

第一节概述

一、中药制剂及浸出制剂概念 • 中药制剂是在中医理论指导下，以中医方剂为基础，中药材为原料，经加工制成各种剂型的制剂。 • 浸出技术指用适当溶剂和方法，从药材中浸出有效成分的工艺技术。

实现中药现代化的意义 • 中药为我国传统医药，用中药防病治病在我国具有悠久的历史。由于化学药品的毒副作用逐渐被人们所认识及合成一个新药又需巨大的投资，西医西药对威胁人类健康的常见病、疑难病的治疗药物还远远不能满足临床的需要，因此，全世界范围内掀起了中医中药热。

中药的国际市场 • 美国1806年吗啡的提取和纯化为转折；1906年《纯食品和药品法案》，成分清楚；1938年《食品药品和化妆品法案》后，植物药消失。70年代回归自然，FDA《植物药研制指导原则》。 • 德国山楂治心脏病、银杏治失忆、金丝桃治忧郁、寻麻治头疼和关节炎胜过阿司匹林；占70%市场。 • 英国：天然、副作用小。法国1999年中草药列入国家医疗保险，16亿美元，占29%市场。 • 日本汉药厂200余家，剂型多，销售额1533.92亿日元，重视工艺和质量标准。 • 东南亚、印度、韩国中医药治疗已很普遍。 • 全世界有40亿人使用中草药，占世界总人口80%。未来10年中草药的开发和利用将在世界上全面兴起。

实现中药现代化的意义 • 目前，我国中药产值比1979年翻了五番，约占医药工业产值的30％以上。然而，我国现阶段创制的中成药还难以在国外注册、合法销售与使用。从目前全世界天然药物的贸易额来看，中国仅占l%左右，与天然药物主产国的地位极不相称。

实现中药现代化 存在的技术原因 • 产业现代工程技术水平不高，制备工艺和剂型现代化方面还很落后； • 生产过程缺乏科学、严格的工艺操作参数，导致了消耗高、效率低； • 有效成分损失、疗效不稳定、剂量大服用不方便、产品外观差、内在质量不稳定； • 缺少系统的量化指标，大多数产品缺乏疗效基本一致的内在质量标准； • 许多复方制剂难以搞清作用的物质基础。“丸、散、膏、丹，神仙难辨” 的状况尚未根本改变。

实现中药现代化 关键 • 技术现代化：超临界流体技术、膜分离技术、冷冻干燥技术、微波诱导萃取技术、一步造粒技术、缓控释制剂技术等 • 工艺工程化：生产程控化、检测自动化、输送管道化、包装机电化 • 质量标准化：中药材、饮片、中成药国际认可的质量标准（包括生物检测模式与控制标准、重金属质量标准） • 产品规模化：企业应发展高科技含量大品种；开辟名牌产品系列产品大市场；争取生产达到经济规模大效益。

实现中药现代化的意义 • 实现中药现代化就是将传统的中医药理论、优势、特色与现代科学技术相结合，按国际通行的医药标准和规范，进行研究、开发、管理、生产安全、有效、量小、可控的中药产品。

实现中药现代化的意义 中药西制不是中药现代化，中药西方化也不是中药现代化。中药现代化包括多方面内容。但重要的包括两个方面： • 它还是中药，是在中医理论指导下应用的； • 对中药的基本内容给予现代科学的宏观阐述，同时给予明确的微观阐述。微观阐述包括物质和生物活性。 • 物质：达到分子乃至量子水平的表达； • 生物活性：以现代科学的生理、生化、病理等指标和术语表达。

实现中药现代化四个要素 • 发扬和创新传统中医中药的优势特色， • 充分利用现代科学技术探索新的工艺； • 建立和完善国际公认的标准规范体系； • 能够满足社会对卫生保健和健康需求。

二、中药制剂的特点 • 成分复杂，性质各异 • 成分数量可达几十、几百个 • 各成分是发挥疗效的物质基础 • 疗效体现多成分、多途径、多方位的综合作用，这是有别于西药的独到之处 • 多成分的复杂性使治疗作用及机理不太清楚

二、浸出制剂的分类 1、传统中药制剂—在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。 2、现代中药制剂—在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。 3、天然药物制剂—在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表达。

（一）常用浸出制剂的分类 • 水浸出制剂 • 含醇浸出制剂 • 含糖浸出制剂 • 精制浸出制剂 • 有效成分 • 无效成分 • 辅助成分

（二）浸出制剂的特点 • 成分复杂，性质各异 • 成分数量可达几十、几百个 • 各成分是发挥疗效的物质基础 • 疗效体现多成分、多途径、多方位的综合作用，这是有别于西药的独到之处 • 多成分的复杂性使治疗作用及机理不太清楚

第二节浸出操作与设备

步骤： • 药材来源与品质鉴定 • 药材处理药材品质检查 • 有效成分或总浸出物的测定 • 含水量测定9%-16% • 极性的晶形物质药材的粉碎 • 非极性晶形物质 • 非晶形药物 • 易吸潮药物 • 贵重药物等

二、浸出过程 • 浸出是指用适当的介质和方法，从药材中提取出有效成分的过程，不同于以溶解和分配系数为主的液-液萃取，通常需要预先的浸出过程（leaching process）。

溶剂浸出及影响因素 浸出过程的四个阶段 —浸润、渗透 —解吸、溶解 —扩散 —置换

浸出过程的四个阶段 浸润、渗透：溶剂首先破坏药材表面气膜，并附着于药材表面使之润湿，再通过毛细管作用和细胞间隙进入细胞组织，使药材内部充分润湿；解吸、溶解：透过细胞质膜的溶剂溶解、胶溶可溶性成分，使细胞质膜内外出现较大的浓度差，形成较大的渗透压差，促使更多溶剂渗入，以致细胞质膜破裂，此即溶解过程；

浸出过程的四个阶段 扩散：溶解造成了浓度的不均匀性，产生扩散作用，使得溶质从高浓度区域向低浓度区域迁移。扩散是自发过程，是浸出的动力。置换：当体系中各部分浓度平衡时，浸出也将停止。用新鲜的溶剂或低浓度的溶液置换浓溶液，则浸出继续进行，此置换作用是浸出过程的关键。

影响浸出效果的因素 浸出溶剂：水、乙醇药材粉碎度提高粉碎度可以增加药材比表面积，有利于浸出。但药材粉碎度应适当，并非越细的粉末浸出效率越高。浸出温度温度影响扩散速率和溶液粘度而影响浸出效果，一般温度近于溶剂沸点为好，可形成较高的浸出速率。浓度梯度在药材种类、粉碎度、浸出条件确定后，浓度差是影响浸出效果的关键，浓度梯度越大越好。

影响浸出效果的因素 浸出时间延长浸出时间，可使浸出量增加，但大分子物质亦增多（多为无效成分），应掌握适当的浸出时间，并非时间越长效果越好。浸出压力提高压力有利于浸出。药物与溶剂相对运动速度新技术

四、浸出方法及设备 （一）煎煮法煎煮法（decoction）泛指用加热煮沸浸出药材成分的方法，包括以水为溶剂煎煮和以不同浓度乙醇水溶液为溶剂回流浸出。

四、浸出方法及设备 （二）浸渍法浸渍法（maceration）是加定量溶剂浸泡提取药材有效成分的静态浸出方法。

四、常用基本浸出方法 （三）渗漉法渗漉法（percolation）是将药材粉末盛于一定规格的渗漉装置中，使浸出溶剂渗过药粉、同时连续收集浸出液的动态浸出方法。

四、常用基本浸出方法 （四）蒸馏法蒸馏法（distillation）是指将含有挥发性成分的药材与水共蒸，使其挥发性成分随水蒸气一并馏出的一种浸出方法。

三、超临界流体浸出原理及应用 • 超临界流体萃取（supercritical fluid extraction，SFE）技术是利用流体在超临界状态时具有密度大、黏度小、扩散系数大的优良传质特性而对物料进行的一种新型分离技术。该技术于20世纪60年代兴起，现已引起中药界广泛关注。

液体固体压力亚临界液超临界流体临界点气体温度 C 沸点线三相点图2超临界流体三相图超临界流体的三相图超临界流体即指沸点曲线或蒸发曲线的顶点C为临界点以上流体。

超临界流体的术语 • 超临界流体（supercritical fluid，SCF）是指在临界温度和临界压力以上的非气、非液流体。超临界流体具有液体的高密度和气体的低黏度的双重特性，有很大的扩散系数，对许多化学成分有很强的溶解性。

超临界流体的特性 • 超临界流体兼有气液的双重特性： • 密度较大，接近液体，用作溶剂时分子相互作用力很强，很容易溶解其它物质 • 粘度较小，接近气态，扩散力和渗透力都较大,其扩散系数比气体小,但比液体高一个数量级；故具有良好的溶解特性和传质特性，

超临界流体的特性 • 在临界点附近，这种特性对压力和温度的变化非常敏感。温度不变时，溶解度随压力增加而增加；压力不变时，增加温度，则溶解度增加或降低。 • 这些特性决定了超临界流体是一种变化极大的溶剂。超临界状态下，溶解性能极佳，当低于临界压力时，溶解性能则非常差。

超临界流体浸出原理 • SCF密度高接近液体，粘度小接近气体，扩散系数大是液体的100倍。因此，与液体溶剂萃取相比，可以更快地完成传质, 达到平衡，且对物料有较好的渗透性，较强的溶解能力，从而实现高效提取。（浸润、溶解、扩散、置换）

超临界流体浸出原理 • SCF具有选择性溶解物质的能力，其密度与介电常数对温度、特别是压力极为敏感，因此控制温度或利用程序升压可改变其溶解特性，从而将不同极性的成分进行分步提取，得到最佳比例的混合成分。

超临界流体浸出原理 • 临界点附近，温度、压力的微小变化，都会引起SCF密度的显著变化，从而引起待萃物溶解度发生变化，被萃取出来。然后通过减压、升温或吸附使SCF变成普通气体，让被萃取物质分离析出，达到分离提纯的目的。

超临界流体浸出原理 • CO2的临界压力Pc=7.38MPa，临界温度tc=31.06℃ 水的临界压力Pc=22.08MPa（218大气压），临界温度tc=374℃ 超过临界点，气、液两相差别消失，呈现非气、非液流体状态，具有溶解物质的能力，可作溶剂。

常用的超临界流体 超临界流体分为非极性和极性两大类。 • 非极性超临界流体：二氧化碳；低分子烃类：乙烯、丙烯、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷等；芳烃化合物：苯、甲苯、对二甲苯等。 • 极性超临界流体：主要包括水、氨、丙酮、低级醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。

非极性超临界流体 • 非极性超临界流体应用最为广泛的是CO2，约90%以上的超临界流体萃取应用研究均使用CO2，这是它的一系列优异特性决定的。 • 其它非极性超临界流体也是优良萃取剂，如超临界丙烷-丙烯混合物可用渣油脱沥青工艺；乙烷可用于废油的提炼等。但低分子烃类溶剂的缺点是易燃，需进行防爆处理。而芳烃化合物的临界温度都较高，在300℃左右，仅在高温操作下才能用作超临界萃取剂。

极性超临界流体 • 极性溶剂，主要包括水、氨、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。 • 水是应用最广、最安全的溶剂。超临界水能与非极性物质烃和其他有机物及空气、氧气、氮气、氢气、二氧化碳等气体完全互溶，而无机物特别是盐类在超临界水中的溶解度很低。所以，超临界水可作为有机物的萃取剂。使有害有机物质和超临界水相中的氧发生氧化反应，达到消除有机有害物质的目的。

极性超临界流体 • 甲醇、乙醇、丁醇、丙酮等极性有机溶剂，因它们的临界温度较高，所以限制了实际应用尤其是在天然产物及中药的超临界流体萃取。 • 但它们却常被用作夹带剂加入到超临界萃取主溶剂中，以便改善单一组分的超临界溶剂对溶质的溶解度或选择性。

夹带剂 • 单一组分的超临界液体对溶质的溶解度和选择性常有较大局限性。 • 如非极性的CO2只能有效萃取分子量较低的非极性的脂性物质，不宜用于极性化合物的萃取，限制了使用。 • 为提高单一组分的超临界流体对溶质的萃取能力，适量加入少量非极性或极性溶剂即夹带剂，以拓宽超临界流体萃取技术的应用范围。

夹带剂的作用 • 大大增加被分离组分在超临界流体中的溶解度； • 在加入与溶质起特定作用的适宜夹带剂时，可大大提高该溶质的选择性。以烟草为例，用10%~13%水为夹带剂提取芳香性成分，提高水量达25%可提尼古丁达95%。

选择夹带剂的原则 • 在萃取段，选择的夹带剂应能与溶质相互作用，改善溶质的溶解度和选择性； • 在分离段，夹带剂与超临界溶质应能较易分离，同时夹带剂应与分析物也能容易分离， • 夹带剂应对人体没有毒性或毒性小； • 夹带剂一般选用挥发度介于超临界流体和被萃取物质之间的溶剂，以液体的形式少量加入到超临界溶剂之中； • 常用的夹带剂为具有较好溶解性能的醇类、丙酮、乙酸乙酯等。

超临界流体萃取优点 • 提取效率高，尤适于水不溶性成分 • 具选择性浸出特性，使有效成分高度富集 • 适于不耐热、易氧化分解组分的提取 • 提取时间快，生产周期短，节能显著 • 流程简单,操作方便,溶剂易回收，不残留 • 以CO2为SCF，安全，无污染 • 与GC、IR、MS、LC联用成为高效分析手段 • 较易从中药中发现新成份，开发新药

超临界流体萃取不足 • 超临界流体提取法基础研究还有待加强，相平衡与传质基础理论与数据尚显不足； • 被分离物系混合物，组成复杂，操作条件或夹带剂的应用均带有相当的经验性； • 操作压较高（8~40MPa，0.1MPa约为1大气压），对设备要求严格； • 适用范围、品种选择、生产规模都还受到限制。

SFE工艺流程 • SFE工艺流程由三部分组成：一、高压泵制备SCF 二、提取三、经膨胀阀使SCF与浸出物分离

压缩（泵）提取（室） 浸润、溶解、扩散 P1﹥7.38×103 t﹥31.1℃ CO2 CO2-SCF 分离（器）提取混合物 CO2（循环使用） P2﹤P1提取物超临界CO2流体萃取工艺

收集器 萃取器吸收器高压泵流体源溶剂洗脱泵超临界流体萃取流程图 • 首先将萃取剂通过高压泵由常温常压态转变为超临界流体； • 超临界流体进入萃取器与样品接触，将溶质溶解出来，并借助流体的流动作用使之与样品中的共存组分分开； • 再使流体及被萃取出来的溶质经喷口后减压降温转变为常温常压态，流体则挥发逸出，而被萃取组分被吸收器多孔填料所吸附，最后用适当的洗液洗脱备用。

超临界流体萃取技术在 中草药提取中的应用

1. 生物碱的提取 生物碱为中草药中重要的有效成分，但往往在植物体内以盐的形式存在，仅有少数碱性极弱的生物碱以游离态存在。传统提取方法除极少数具挥发性的生物碱可用水蒸气蒸馏法提取外，一般用溶剂法、酸水提取法等。

第八章 浸出技术与中药制剂