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非诺贝特干预糖尿病与事件减少研究

T. h. e. F. I. E. L. D. S. t. u. d. y. 非诺贝特对 2 型糖尿病患者心血管事件疗效的随机试验 世界范围内关于 2 型糖尿病调脂治疗的最大研究. Dr David Sullivan, for the FIELD Investigators. 澳大利亚 , 新西兰 , 芬兰. FIELD 2008. F enofibrate I ntervention and E vent L owering in D iabetes. 非诺贝特干预糖尿病与事件减少研究.

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非诺贝特干预糖尿病与事件减少研究

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Presentation Transcript

  1. T h e F I E L D S t u d y 非诺贝特对2型糖尿病患者心血管事件疗效的随机试验 世界范围内关于2型糖尿病调脂治疗的最大研究 Dr David Sullivan, for the FIELD Investigators 澳大利亚, 新西兰, 芬兰 FIELD 2008 Fenofibrate Interventionand Event Loweringin Diabetes 非诺贝特干预糖尿病与事件减少研究 发起人: NHMRC & Laboratoires Fournier (Solvay)

  2. 分享经验………….包括2型糖尿病

  3. 代谢综合征 2型糖尿病 ± LDL 小而密 LDL ­ TG 胆固醇 LDL-C HDL-C 贝特类药物 他汀类药物 TG • HDL-C 治疗糖尿病血脂异常: 贝特类药物是否比他汀类药物更适合?

  4. ? 贝特 (FIELD) FIELD2005 糖尿病和非糖尿病患者胆固醇与心血管疾病死亡率关系 糖尿病患者非糖尿病患者 160 140 他汀 (LIPID, HPS, CARDS) 120 100 心血管疾病死亡率10000人/年 80 60 ? HDLc, TG 40 20 0 <4.7 4.7–5.1 5.2–5.7 5.8–6.2 6.3–6.7 6.8–7.2 >7.3 总胆固醇(mmol/L) CV = cardiovascular Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.

  5. 在FIELD前和同时进行的血脂相关试验 治疗药物Db 二级预防n VA-HIT gemfibrozil 769 BIP bezafibrate 309 一级预防 SENDCAP bezafibrate 164 HHS gemfibrozil 135 混合 DAIS fenofibrate 418 LEADER bezafibrate 268 服用贝特总人数 2,063 治疗药物Db 二级预防n 4S simvastatin 202 CARE pravastatin 586 Post-CABG lovastatin 122 LIPID pravastatin 1077 GISSI-Prevenzione pravastatin 582 GREACE atorvastatin 313 一级预防 WOSCOPS pravastatin 76 AFCAPS/TEXCAPS lovastatin 155 CARDS atorvastatin 2838 混合 PROSPER pravastatin 623 ALLHAT-LLT pravastatin 3638 HPS simvastatin 5963 ASCOT-LLA atorvastatin 2532 服用他汀总人数 18,707 MEGA TRIAL (7832) pravastatin ~1600 ASPEN atorvastatin ~2500 FIELD 研究 一级和二级预防 n = 9795

  6. 试验方案 筛选和饮食建议 63家研究中心(澳大利亚,新西兰,芬兰) n = 13 900 随机化: n = 9795 2型糖尿病(男性和女性) 4周饮食 6周安慰剂n=10,553 6周积极参与n=10,203 入选 每日服用安慰剂 每日服用非诺贝特200mg 持续5–7年，直至患者中发生冠心病死亡或非致死性心肌梗死≥500例

  7. 基线特征 安慰剂 非诺贝特 (n=4900) (n=4895) 筛选年龄(平均) 62岁 62岁 年龄≥65岁患者 41% 40% 女性 37% 37% 吸烟者 9% 9% 糖尿病时间(中位数) 5年 5年 HbA1c (中位数) 6.9% 6.9% 高血压 56% 57% 早发CVD 22% 22% 非早发CVD 78% 78%

  8. 基线时预先判定的血脂异常 100 75 % 50 25 0 Low HDL-C <1.03 mmol/l in 男性 <1.29 mmol/l in 女性 TG 1.7 mmol/l Both

  9. 基础治疗 安慰剂 非诺贝特% % 抗血小板 32 32 ACE I/ARB 40 41 b-阻滞剂 15 15 钙拮抗剂 20 21 硝酸脂 6 5 利尿剂 16 16 他汀类药物* 0 0 二甲双胍,磺脲类, 其他口服降糖药 59 61 胰岛素 14 14 * commencement of other cholesterol lowering therapy after randomisation was at the discretion of the usual doctor

  10. 研究结束 4 个月 结果: 血脂变化 未接受其他降脂治疗的患者 治疗组间相对差别 (%) TC LDL-C HDL-C TG

  11. 研究终点 • 一级终点 • 初发非致命性心肌梗死或冠心病死亡 次级终点 • 总心血管事件* • (心肌梗死,中风, 心血管疾病死亡,冠状动脉和颈动脉血运重建) • 冠状动脉和外周动脉血运重建 • 中风 • 冠心病死亡 • 心血管疾病死亡 • 总死亡率 • * Principal outcome for subgroup analyses • 三级终点 • 肾脏疾病发展 • 激光治疗糖尿病性视网膜病 • 非致命性肿瘤 • 血管病变和神经病变性截肢术 • 需入院治疗的心绞痛 • 入院治疗

  12. 安慰剂非诺贝特 结果: 一级终点 冠心病事件 (冠心病死亡和非致命性心肌梗死) -11% HR = 0.89 95% CI = (0.75 – 1.05) p=0.16

  13. 安慰剂 非诺贝特 结果: 一级终点 冠心病事件 (冠心病死亡和非致命性心肌梗死) -24% 非致命性心梗 HR = 0.76 95% CI = (0.62 – 0.94) p=0.010 冠心病死亡 HR = 1.19 95% CI = (0.90 – 1.57) p=0.22

  14. 结果: 二级终点 安慰剂 非诺贝特 HR (95% CI) P (%) (%) 0.035 0.41 0.18 0.36 0.43 0.003 0.001 总心血管事件 13.9 12.5 心血管疾病死亡率 2.6 2.9 总死亡率 6.6 7.3 中风 3.6 3.2 非出血性中风 3.2 2.9 冠状动脉血运重建 7.4 5.9 总血运重建 9.6 7.8 有利于非诺贝特 有利于安慰剂

  15. 无症状心肌梗死风险

  16. FIELD研究中的无症状心肌梗死

  17. 需入院治疗的急性冠脉综合征* 安慰剂 252 (5.1%) 非诺贝特 209 (4.3%) RR = 0.82 (95%CI = 0.69 – 1.00) p=0.04 -18%, p=0.04 *包含心绞痛和可能的心肌梗死(但不符合研究标准) Percent (%)

  18. 合并代谢综合征的心血管事件风险(非致死心梗或中风，冠脉或颈动脉血运重建，心血管死亡)合并代谢综合征的心血管事件风险(非致死心梗或中风，冠脉或颈动脉血运重建，心血管死亡) +6.5% +6.5% 所有患者均有糖尿病

  19. 血脂异常对疗效的影响(HHS, BIP, VA-HIT 确定的高TG)Low HDLc <1.03 mmol/L men, <1.29 mmol/L women; High TG ≥2.3 mmol/L

  20. 非诺贝特对并存代谢综合征者的疗效(2) Scott R, O'Brien R, Fulcher G et al. FIELD Study. Diabetes Care, 2009

  21. 非诺贝特风险比 95% CI 非诺贝特风险比 95% CI p HR 有利于非诺贝特 有利于安慰剂 有利于非诺贝特 有利于安慰剂 非诺贝特和口服降糖药对心血管事件的影响 磺脲类 二甲双胍

  22. 总结:有意义的心血管事件减少 风险降低 * * AHA, 2007 P<0.002 P=0.035 P=0.04 P=0.0003 P=0.01 P=0.003 P=0.006

  23. 安慰剂 非诺贝特 HPS results 结果: 依从性和服用他汀类药物 脱落HR = 1.01 95% CI = (0.93 –1.11) p=0.76 附加 HR = 0.47 95% CI = (0.44 – 0.51) P<0.0001

  24. 安慰剂组 非诺贝特组 假设额外服用他汀后的疗效 A. 所有试验组额外加入的他汀剂量相同 假设的他汀疗效 实测的非诺贝特疗效 2.1% • 他汀平均服用率 • 安慰剂组 17.4% • 非诺贝特组 8.4% 4.5% 15% 11% • 假设风险降低 • 他汀方案 25% • 非诺贝特方案 • 校正退出人群后 16.5% • 校正额外加入人群后 15%

  25. 2. 微血管事件终点 - 预先确定的终点 激光治疗 肾病发展 截肢术 视网膜病变发展 蛋白尿, 肾小球滤过率下降 非创伤性

  26. 糖尿病导致的截肢 in press, Lancet, 2009 支持非诺贝特 支持安慰剂

  27. 截肢类型 in press, Lancet, 2009

  28. 试验方案 – 眼科亚组研究 9795随机化 4895 予以 非诺贝特 402 视网膜病史 4493 无视网膜病史 4900 予以 安慰剂 412 视网膜病史 4488 无视网膜病史 12 失访 4 撤回同意 10 失访 5 撤回同意 4879研究结束时确认生命状态; 每6个月随访并记录激光治疗 4885研究结束时确认生命状态; 每6个月随访并记录激光治疗

  29. FIELD 眼科亚组研究 1012名患者入选眼科亚组试验 512 予以非诺贝特 24 视网膜病史 488 无视网膜病史 500 予以安慰剂 22 视网膜病史 478 无视网膜病史 19 死亡 57 后续研究无效 3 撤回同意 16 死亡 67 后续研究无效 0 撤回同意 研究结束时，试验人数429 研究结束时，试验人数421

  30. 是否接受激光治疗的基础特征

  31. 接受和未接受激光治疗患者的基础病史

  32. 接受和未接受激光治疗患者基础实验室数据

  33. FIELD: 非诺贝特对激光治疗需求的疗效 激光治疗全程:非诺贝特可减少37%; p=0.0003 - 31% - 30% • 范围广泛: 2种类型糖尿病性视网膜病患者；基线时有或无视网膜病患者 • 2) 快速获益(8个月内) • 3) 附加于控制血压和血糖后 - 31% Keech A et al, Lancet. 2007;Nov 6

  34. 激光治疗的原因和眼底照片分级 所有完成的激光治疗的原因和结果均进行了分析(非糖尿病原因的激光治疗除外) 照片阅读中心 Dept of Ophthalmology, Westmead Millenium Institute, University of Sydney (P Mitchell) Eye Hospital, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland (P Summanen) 为确保一致性，10%的病例在各中心间进行交叉定量分析

  35. FIELD 研究眼科终点 需激光治疗的糖尿病眼病 是FIELD 研究一个预先确定的三级终点 视网膜病发生或发展 所有患者眼科亚组试验在持续2年或更久后，由ETDRS 等级增加≥2级以确定

  36. 亚组研究发现

  37. 眼科亚组研究 –激光治疗 非诺贝特疗效: -79%; p=0.0004

  38. 临床意义 –服用非诺贝特5年 • 已发生的视网膜病 避免首次激光治疗: NNT = 17 每100例治疗方案中减少16例多次激光治疗事件避免2级进展 (ETDRS): NNT = 9 • 事先无已知的眼部疾病 避免首次激光治疗: NNT = 90 每100例治疗方案中减少2.8例多次激光治疗事件

  39. 安慰剂组 非诺贝特组 心血管药物治疗变化 心血管药物: 从基础至试验结束时的变化 %

  40. 结果: 血压和体重控制 } 2 /1 mmHg P=0.001

  41. 肾脏疾病风险

  42. 蛋白尿进展(从基线至试验结束)ACR: normal, microalbuminuria, macroalbuminuria +15% -14% Mann-Whitney test : p=0.0018

  43. 肌酐亚组结果分析 *同安慰剂相比，服用非诺贝特患者在8周研究中肌酐降低; 基线修正后p=0.0007 Scr Rand Yr 1 Yr2 Yr3 Yr4 Close

  44. eline 肾功能* HR = 0.73 (0.47-1.15) Test for interaction, P=0.65 Overall Treatment Effect HR=0.89 95% C.I.=0.80 – 0.99 P=0.035 HR = 0.92 (0.77-1.10) HR = 0.89 (0.77-1.02) (n=353) (n=3040) (n=6398) EASD, Copenhagen, * Using Cockcroft-Gault formula, units of calculated Creatinine Clearance – mL/min

  45. 随访结束时肌酐水平与心血管疾病风险 16 14 12 5年心血管事件发生率 (%) 10 8 6 4 2 0 安慰剂 安慰剂 非诺贝特 <78 78-94 >94 <78 78-94 >94 Tertiles of 肌酐水平 during active run-in (micromol/L)

  46. 安全性: 罕见事件(<2%患者人数) 深部静脉血栓形成 48 (1.0) 67 (1.4) 肺动脉栓塞 32 (0.7) 53 (1.1)* 胰腺炎 23 (0.5) 40 (0.8)* 肌炎 1 (<0.1) 2 (<0.1) 横纹肌溶解症 1 (<0.1) 3 (<0.1) 需透析的肾脏疾病 21 (0.4) 16 (0.3) 安慰剂 非诺贝特 n (% pts) n (% pts) *P<0.05

  47. 安全性: 同时服用他汀患者的实验室参数

  48. 临床意义 • 他汀和贝特都是治疗糖尿病以预防血管并发症的重要药物 • 他汀 大血管 • 贝特 大血管 微血管

  49. 非诺贝特减少糖尿病患者绝大部分大血管并发症非诺贝特减少糖尿病患者绝大部分大血管并发症 • 非诺贝特是仅有的显示改善糖尿病患者微血管并发症的调血脂药物 • 此结果意味着糖尿病治疗有一重大突破

  50. Contributors Management Committee A Keech (study chairman), P Barter, J Best, R Scott, RJ Simes, M-R Taskinen (Executive Committee); P Colman, M d’Emden, T Davis, P Drury, C Ehnholm, P Glasziou, D Hunt, YA Kesäniemi, M Laakso, D Sullivan, M Whiting; J-C Ansquer, B Fraitag (non-voting sponsor attendees); P Forder, A Pillai (study statisticians). Outcomes Assessment Committee D Hunt (chairman), N Anderson, G Hankey, S Lehto, S Mann, M Romo; LP Li (outcomes officer, in attendance). Safety and Data Monitoring Committee S MacMahon (chairman), C Hennekens, S Pocock, A Tonkin, L Wilhelmsen. Coordinating Centres and laboratory staff 300 medical and nurse investigators and ~10,000 patients Sponsor: Laboratoires Fournier SA (Solvay Group)

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