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睡眠与临床. 郑州大学第一附属医院 神经内科 张博爱. 睡眠障碍的医疗现状. 一高三低一大 患病率高 就诊率低 确诊率低 治疗有效率低 危害大（社会、家庭、健康）. 一、睡眠的生理学基础. 睡眠是自然的生命现象和非常复杂的生理状态，是机体 24 小时生理节律的一部分和人类生存必不可少的阶段，主要参与机体复原、整合和巩固记忆的过程，其生理重要性仅次于呼吸和心跳。. （一）睡眠周期.
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睡眠与临床 郑州大学第一附属医院 神经内科 张博爱
睡眠障碍的医疗现状 • 一高三低一大 • 患病率高 • 就诊率低 • 确诊率低 • 治疗有效率低 • 危害大（社会、家庭、健康）
一、睡眠的生理学基础 • 睡眠是自然的生命现象和非常复杂的生理状态，是机体24小时生理节律的一部分和人类生存必不可少的阶段，主要参与机体复原、整合和巩固记忆的过程，其生理重要性仅次于呼吸和心跳。
（一）睡眠周期 • 根据睡眠期脑电图、肌张力和眼球运动的不同，将睡眠分为两个时相，非快速眼动（NREM）和快速眼动（REM）睡眠。睡眠一开始进入NREM，占全部睡眠时间的75%~80%，其特征是全身代谢减慢，大部分神经细胞活动降低，在脑电图上出现慢波（在第2~4期）。根据睡眠的深度，从浅睡到深睡可分为四期，1期（入睡期）、2期（浅睡期）、3期（中度睡眠期）、4度（深度睡眠期）。
然后进入REM，脑活动及脑电图表现与觉醒时相似，但自主神经功能不稳定、肌张力进一步降低、各种感觉功能显著减退。在正常人的一夜睡眠中，NREM/REM睡眠交替出现，有4~6个NREM/REM周期。然后进入REM，脑活动及脑电图表现与觉醒时相似，但自主神经功能不稳定、肌张力进一步降低、各种感觉功能显著减退。在正常人的一夜睡眠中，NREM/REM睡眠交替出现，有4~6个NREM/REM周期。
觉醒 睡眠阶段 正常人 睡眠小时数 REM睡眠 觉醒 失眠患者 睡眠阶段 睡眠小时数 REM睡眠 睡眠结构
（二）睡眠相关结构和递质 • NREM – 丘脑视前区/下丘脑前部/,脑干中缝背核(5-TH) • REM – 蓝斑(NE)/脑桥背外侧网状结构 • 和睡眠有关的解剖结构目前认为相当广泛，至少包括上行网状结构、中缝核、孤束核、蓝斑核、丘脑网状核、下丘脑、额叶底部以及眶部皮质等。所涉及的递质包括5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、多巴胺、神经肽类等。
目前普遍认为，这些递质不存在独立的睡眠中枢。但脑干内有些相互连接的系统彼此间活化或抑制，可产生睡眠或觉醒。5-羟色胺（5-HT）对睡眠调节至关重要，阻止5-HT合成或毁坏5-HT的核团如缝际核可使睡眠时间显著减少， 5-HT前体如酪氨酸可影响5-HT合成与释放。给动物注射大量1~15g酪氨酸能缩短睡眠潜伏期和减少夜间醒觉次数，相反，酪氨酸缺乏导致REM减少和缩短。
富含去甲肾上腺素（NE）神经元蓝斑对控制正常睡眠也有重要作用，能增加这类NE神经元放电药物均可明显减少REM和增加醒觉次数。为了治疗痉挛性瘫痪，将微电极插入蓝斑并进行电刺激可造成睡眠节律紊乱。富含去甲肾上腺素（NE）神经元蓝斑对控制正常睡眠也有重要作用，能增加这类NE神经元放电药物均可明显减少REM和增加醒觉次数。为了治疗痉挛性瘫痪，将微电极插入蓝斑并进行电刺激可造成睡眠节律紊乱。
乙酰胆碱（ACh）与REM发生有关。例如，重性抑郁患者中枢胆碱能活动常发生紊乱，REM也有明显紊乱，包括REM持续时间缩短（<60分）、夜间REM分布从后半夜转到前半夜等。此外，Alzheimer型痴呆（AD）患者常有REM和慢波睡眠减少，前脑底部Ach神经元减少是这种睡眠紊乱的原因。乙酰胆碱（ACh）与REM发生有关。例如，重性抑郁患者中枢胆碱能活动常发生紊乱，REM也有明显紊乱，包括REM持续时间缩短（<60分）、夜间REM分布从后半夜转到前半夜等。此外，Alzheimer型痴呆（AD）患者常有REM和慢波睡眠减少，前脑底部Ach神经元减少是这种睡眠紊乱的原因。
多巴胺（DA）有觉醒效应。凡能增加脑内DA含量的药物均可产生觉醒作用。相反，DA阻滞剂如吩噻嗪类都能增加睡眠时间。多巴胺（DA）有觉醒效应。凡能增加脑内DA含量的药物均可产生觉醒作用。相反，DA阻滞剂如吩噻嗪类都能增加睡眠时间。 • 神经肽类也与睡眠调节有关，如醒觉时可积累内源性S物质并导致睡眠，另一种C物质可调节体温和睡眠时间。
二、失眠的定义 • 失眠通常指患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验。 • 按临床常见的失眠形式有： • 睡眠潜伏期延长：入睡时间超过30分钟 • 睡眠维持障碍：夜间觉醒次数>2次或凌晨早醒 • 睡眠质量下降：睡眠浅、多梦 • 总睡眠时间缩短：通常少于6小时 • 日间残留效应（diurnal residual effects）：次晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等.
（一）导致不同失眠模式的各种诱因 李宇宙（台湾大学学院）：城市学术演讲会。2006年3月。北京
根据病程分为： 急性失眠：病程小于4周； 亚急性失眠：病程大于4周小于6个月； 慢性失眠：病程大于6个月。 （二）失眠的分类
（三）急性失眠的原因 • 常由突然的压力或环境改变引起 • 常见的突发因素包括 • 陌生的睡眠环境 • 情景压力 • 突然患病 • 工作倒班 • 跨时区旅行 • 药物作用，如尼古丁、咖啡因
（四）亚急性失眠的原因 • 急性失眠处理不当 • 丧偶 • 躯体不适/住院 • 婚姻 • 感情创伤:精神紧张，如思虑过度，情绪焦虑不安 • 疼痛 • 较大的生活压力 • 迁居
（1）躯体器质性睡眠障碍 • 1)躯体器质性睡眠障碍（15%）：内分泌代谢（甲亢、糖尿病、低血糖、经期、更年期）、感染中毒、躯体症状（疼痛、瘙痒、咳嗽、气短、心悸、胃肠涨满、尿频、翻身困难、肢体抽动） • 睡眠呼吸暂停综合症 • 严重的心率失常
2)脑器质性失眠（5%）：（95%）脑血管病、脑炎、脑外伤、脑退行性病变等，下丘脑前部、丘脑、桥脑、中缝核。2)脑器质性失眠（5%）：（95%）脑血管病、脑炎、脑外伤、脑退行性病变等，下丘脑前部、丘脑、桥脑、中缝核。 可引起：NREM/REM周期减少，REM睡眠潜伏期明显延长（NREM睡眠觉醒过多，导致REM睡眠难以形成）， REM次数减少，REM睡眠时间比例减少
（2）神经症性失眠和心理生理性失眠 焦虑 • 强调脑功能障碍 • ——焦虑性神经症 • ——抑郁性神经症 • 强调失眠 • ——心理生理性失眠 失眠 抑郁
（3）药物引起的失眠 • 药物的兴奋作用：咖啡因、丙苯胺、茶碱、甲状腺素、可卡因、皮质激素、抗震颤药、酒精 • 药物副作用：药物过敏、拟肾上腺药物——头疼、焦虑、震颤 • 有镇静作用的药物产生觉醒/睡眠节律紊乱：镇静药、抗精神病药、抗痉挛和降压药。 • 撤药反应：短效药或大剂量镇静药、抗精神病药、抗痉挛和降压药
（4）觉醒/睡眠节律失调 • 外源性：环境、时差、倒班、药物、生活无规律。 • 内源性：下丘脑生物钟功能障碍——脑器质性病变。 • 睡眠时相延迟综合征 • 睡眠时相提前合征
（5）老年性失眠 • 特点：入睡早，睡眠表浅，缺乏深睡，觉醒较多，早醒突出，睡眠片段。 • 原因： • 健康差，活动日照少， • 躯体疾病增多 • 服药增多 • 精神因素 • 白天嗜睡
三 失眠的诊断 （一）询问病史 • 病程 • 失眠表现 • 关于失眠的原因 • 既往治疗情况 效果 催眠药物使用情况； • 睡眠习惯（询问患者本人及知情者）； • 患者对失眠的态度和认识；
（二）失眠的检查 • 由于失眠症往往不是单一因素所引起，为确定失眠症的类型、严重性、持续时间及失眠的原因，需: 1.进行2周的观察和记录(睡眠日记) 。（就寝、起床时间，睡眠持续时间和质量，夜间觉醒情况等主要症状与规律；询问饮酒、含咖啡因饮料及用药情况、生活习惯等等）。 2.详细的内科系统检查，必要时应做心理分析、精神科检查。
（三）专项睡眠情况 根据具体情况，可选择下列检查： • 睡眠问卷；匹茨堡睡眠质量指数量表,阿森斯失眠量表 • 睡眠多导仪(PSG)； • 多次睡眠潜伏试验（MSLT）； • 体动记录仪（Actigraph）； • 焦虑抑郁量表
（四）失眠症的诊断标准 • 主要表现： 1. 睡眠生理功能障碍，如入睡困难、睡眠表浅、易醒、多梦、早醒 。 2. 白天思睡、疲乏、头胀、头昏等症状。 • 客观标准： 1. 睡眠潜伏期延长（＞30分钟） 2. 实际睡眠时间减少（每夜＜6小时） 3. 觉醒时间增多（每夜＞30或40分钟）
（1）量化标准1： • 入睡困难：睡眠潜伏期≥30min • 睡眠表浅：NREM3-4期深睡减少，＜睡眠时间的10%。REM睡眠比例减少。 • 睡眠不实：觉醒的次数过多/时间过长 1 全夜≥5min的觉醒次数≥2。 2 觉醒时间＞40min 3 觉醒时间/睡眠总时间＞10%
（2）量化标准2： • 早醒：提前30 min。 • 睡眠不足：成人睡眠总时间＜6h；睡眠效率≤80%，老人＜65%，青少年＜90% • 睡眠结构失调：NREM/REM ＜3次； NREM和REM比例失常
四、失眠的药物治疗 短期 间隙 最小剂量
（一）催眠药物 1）苯二氮卓类 在20世纪60年代开始使用 主要特征有： • 非选择性拮抗GABA-A复合受体，故同时具有镇静、肌松和抗痉挛作用； • 延长总体睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，但改变睡眠结构； • 不良反应及并发症包括：日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合征； • 长期大量使用产生耐受性和依赖性
2）非苯二氮卓类催眠药物 在20世纪80年代出现 其主要特征为： • 选择性拮抗GABA-A复合受体，故仅有催眠而无镇静、肌松和抗痉挛作用； • 不影响健康者的睡眠结构，可改善患者的睡眠结构（资料仅限于唑吡坦和佐吡克隆的临床使用）； • 治疗剂量内唑吡坦和佐吡克隆很少会产生失眠反弹和戒断综合症。
（二）有镇静作用的抗抑郁药 • 作为催眠常用非常小的剂量 • 在抑郁症的临床研究中显示有催眠作用 • 但在非抑郁症病人中几乎没有催眠这方面的疗效研究 阿米替林 多塞平 米氮平 曲唑酮
（三）抗焦虑药物 丁螺环酮 • 非苯二氮卓类抗焦虑药 • 对各种类型的焦虑状态均有良好的疗效。剂量合适的情况下，大多在1－2d内产生疗效 • 长期使用不产生耐药性及依赖作用 • 无催眠镇静作用，无 BDZ服用后的倦睡、无力的感觉，对认知功能不产生影响 • 安全性高，对心、脑、肝、肾等重要脏器无有明显损害作用
经典/典型抗精神病药 氯丙嗪（25-50mg/片）奋乃静（2mg/片） 氟哌啶醇（2mg/片） 泰尔登（25mg/片） 三氟拉嗪（5mg/片） 五氟利多等 非经典/典型抗精神病药 氯氮平（25mg/片） 奥氮平（5-10mg/片） 利培酮（1mg/片） 奎硫平（50-100mg/片） （四）抗精神病药物
失眠伴有精神疾病的治疗 抑郁障碍： • 抑郁症患者产生继发失眠时，优先选择抗抑郁治疗。可加用非苯二氮卓类等药物作为辅助。 焦虑障碍： • 焦虑症产生继发失眠时，日间加用抗焦虑药物治疗十分有效。 精神分裂症： • 精神分裂症患者伴有失眠时，应侧重抗精神病药物的治疗。 痴呆及急性意识障碍综合症： • 这部分患者的治疗应将有镇静作用的抗抑郁药物、光照治疗和培养健康的睡眠生习惯（如根据患者的年龄调节就寝时间等）综合起来。
