Autoimmunitás

1. Autoimmunitás Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

2. Az autoimmunitás alapja A szomatikus génátrendeződés random módon hoz létre T- és B-sejt receptor struktúrákat Ezek egy része autoantigéneket ismer fel

3. Saját antigének felismerésének lehetséges következményei aktív “Nem” “Felismerem a sajátot, de nem reagálok rá” Aktív “Igen” “Felismerem a sajátot és reagálok rá.” Immuntolerancia Autoimmunitás

4. Autoimmunitás Természetes Kóros rossz jó

5. A természetes autoimmunitás B1 B-sejtek (CD5+)  polireaktív, alacsony affinitású IgM természetes autoantitesteket termelnek, melyek konzervált molekulákkal reagálnak Antigének Hősokk fehérjék enzimek (CytC, SOD) membrán proteinek (2m) citoplazmatikus fehérjék (aktin) magi antigének (DNS, hisztonok) vérplazma fehérjék (albumin, IgG) citokinek, hormonok (IL-1) Humán antigének Mikrobiális antigének

6. IgM DNS hsp IgM aktin IgG IgM baktérium

7. Mi a homunculus? Az egyes testrészek viszonylagos agykérgi képviseletének megfelelően elképzelt „emberke”.

8. Immunológiai homunculus A szervezet természetes autoantitest-rendszere, mely bizonyos kitüntetett molekulák ellen irányul elsődlegesen. Feltételezhetően védő szerepet játszik.

9. II. Kóros autoimmunitás

10. Immuntolerancia Válaszképtelenség egy adott antigénre centrálisperifériás

11. Az immuntolerancia mechanizmusok elégtelensége esetén alakul ki a kóros autoimmunitás

12. A thymusban: a saját MHC –saját peptid komplexet felismerő T sejtek: pozitív szelekció (túlélés) • A saját peptid-saját MHC komplexet nagy kötőerővel (aviditással) felismerő T sejtek klonális deléció (apoptózis): negatív szelekció

13. A centrális tolerancia a thymusban alakul ki a nagy aviditású T sejt receptorral rendelkező sejtek negatív szelekciója (apoptózisa) révén De! A gyengén/közepesen autoreaktív sejtek kijutnak a perifériára!

14. Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban AIRE transzkripciós faktor

15. Az AIRE mutációja monogénes autoimmun megbetegedésnek, az APECED szindróma (Autoimmun polyendocrinopathia candidiasissal és ectodermalis dysplasiaval) a kialakulásához vezet.

16. Az idegen antigének nem kerülnek thymuson belüli bemutatásra (vér-thymus barrier), így a nagy aviditású idegen antigént felismerő T sejtek nem kerülnek negatív szelekcióra A periférián immunvédelmet nyújtó repertoár gyengén/közepesen autoreaktív

17. A perifériás tolerancia mechanizmusai • Anergia • Ignorancia • Antigén szegregációja • Citokin eltérések • Reguláló T sejtek • Klonális kimerülés

18. ANERGIA: válaszképtelenség 1. 1. 2. T sejt aktiváció T sejt anergia Kostimuláció hiányában

19. Ignorancia • Kis aviditású TCR • De! Intracelluláris antigén kiszabadulása (nekrózis)

20. Antigén szegregáció • Immunprivilegizált hely (szem, agy, here, ovárium) • nincs nyirokelvezetésük, barrierek védik (pl. vér-agy gát) • az antigének immunoszupresszív citokinekkel, pl. TGF--val keverten jutnak ki a szervből • sejtek FasL expressziója.

21. Immunológiailag privilegizált helyek agy szem herék Méh (magzat) Immunológiailag kiváltságos helyek Az immunprivilegizált helyeken a beültetett szövet megmarad, nem lökődik ki, nem alakul ki immunválasz

22. Citokin eltérések RA, Crohn betegség, Sclerosis multiplex

23. Rejtett antigén kiszabadulása az immunprivilegizált helyről

24. Reguláló T sejtek CTLA 4 nat Treg TH3 Tr1 foxp3 TGF- és IL-10 TGF- IL-10

25. Foxp3 mutáció IPEX szindróma (immunodisregulatio, poliendocrinopathia, enteropathia, X-hez kötött)

26. Klonális kimerülés Aktiváció által indukált sejthalál (AICD) Fas-FasL kölcsönhatás közvetíti

27. Autoimmun megbetegedések 1. Többnyire multifaktoriális megbetegedések (poligénes + környezeti tényezők) 2. B -sejt, T-sejt, immunkomplex a főszereplő 3. A lakosság kb. 5%-át érinti 4. Általában felnőttkorban jelentkezik 5. Nőkben többnyire gyakoribb 6. Exacerbációk és remissziók kísérik a krónikus lefolyást

28. Az autoimmun megbetegedések küszöb elmélete Hajlamosító allélek száma A betegség valószínűsége

29. Epitóp-terjedés

30. Az autoimmun betegséghajlamot meghatározó gének • MHC • az autoantigén hozzáférhetőségét és eliminációját befolyásoló gének (AIRE, C1q, C3 ésC4) • apoptózis gének: pl. a Fas gén • a jelpályák elindításának küszöbértékeit befolyásoló gének. pl. a gátló Fc receptorok vagy CD22 B • citokinek expresszióját befolyásoló gének • kostimulációs molekulák expresszióját befolyásoló gének, CTLA-4

31. Az MHC II 57 poziciójában levő aminosav milyensége korrelál diabetesre való érzékenység ill. ellene való védettség kialakulásával

32. HLA szerotípus és autoimmun betegségre való érzékenység közötti összfüggés

33. Az autoimmintás kialakulásához vezető lehetséges molekuláris mechanizmusok • Gyógyszerek és toxinok • Fertőzések: a gyulladásos mediátorok fokozott kostimuláció szöveti antigének felszabadulása keresztreakciók, molekuláris mimikri szuperantigén hatás

34. Mimikri

35. Keresztreaktivitás (molekuláris mimikri) Vírus és baktérium eredetű peptidek utánozhatnak saját peptideket és autoimmunitást idézhetnek elő

36. Keresztreaktivitás

37. Streptococcus antigének endocardium antigénekhez hasonlóak  gyulladás, billentyű deformitás  reumás láz

38. Szuperantigének (pl. bakteriális toxinok) az MHC II molekulákhoz és a T-sejt receptorokhoz kívülről ( nem a specifikus antigén-kötő helyen) kapcsolódnak, így egyszerre nagy számú nem specikus T-sejt proliferációját idézhetik elő.

39. Az autoimmun megbetegedések fő típusai szervspecifikus szisztémás

40. SLE (Systemic lupus erythematosus)

41. Hashimoto thyroiditis

43. Rheumatoid arthritis Rheumatoid arthritis

46. Myasthenia gravis + autoimmun thyroiditis

47. Graves-Basedow kór

48. Spondylarthritis ankylopoetica (Bechterew kór)