ZESPÓŁ NERCZYCOWY

1. ZESPÓŁ NERCZYCOWY łac. syndroma nephroticum ang. nephrotic syndrome

2. Definicja Stan kliniczny charakteryzujący się dobową utratą białka z moczem > 3,5g / 1,73 m2 (>50 mg/kg m.c.) oraz: Hipoalbuminemią Obrzękami i przesiękami do jam ciała często z towarzyszącą: Lipidurią Hiperlipidemią Częstość występowania 1,1-1,2 na 100 tysięcy

3. Przyczyny Glomerulopatie pierwotne – 60% Nefropatia błoniasta Ogniskowe, segmentalne szkliwienie kłębuszków nerkowych Submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek Glomerulopatie wtórne – 40% Nefropatia cukrzycowa ♀ 20 – 40 r.ż. - głównie nefropatia toczniowa > 50 rż. – głównie skrobiawica i układowe zapalenia naczyń

4. Patofizjologia białkomoczu Białkomocz kłębuszkowy - Uszkodzenie kłębuszkowej bariery filtracyjnej, powiązane ze wzrostem przesączania prawidłowych białek osocza Białkomocz cewkowy – Zmniejszenie resorpcji białek przez komórki cewek nerkowych Białkomocz przelewowy – nadmierne wydalanie nieprawidłowych, niskocząsteczkowych białek produkowanych w dużej ilości i w całości przesączanych przez kłębuszek nerkowy Białkomocz wydzielniczy – Wzrost wydzielania białek przez nabłonek dróg moczowych w odpowiedzi na zmiany zapalne lub związany z rozrostem nowotworowym

5. Patofizjologia białkomoczu Białkomocz kłębuszkowy może wynikać z uszkodzenia śródbłonka kapilar kłębuszka, błony podstawnej, komórek nabłonka trzewnego (podocytów) oraz z zaburzeń hemodynamicznych wewnątrz kłębuszka. Białkomocz kłębuszkowy jest najczęściej nieselektywny. Oznacza to, że z moczem wydalana jest zarówno albumina o ciężarze cząsteczkowym 69 000 Da, jak i białka o wyższej masie cząsteczkowej, takie jak immunoglobuliny klasy G o ciężarze 160 000 Da. Selektywny białkomocz, czyli taki, w którym najczęstsze jest wydalanie białek o mniejszej cząsteczce występuje przede wszystkim w submikroskopowym kłębuszkowym zapaleniu nerek u dzieci, rzadziej u dorosłych. Oznacza on najczęściej wydalanie albumin.

6. Patofizjologia białkomoczu Spowolnienie przepływu nerkowego wskutek wzrostu oporu kłębuszkowej tętniczki odprowadzającej powoduje wzrost ciśnienia wewnątrzkapilarnego, przez co mechanicznie odkształca podocyty, zwiększa średnicę porów błony filtracyjnej. W efekcie następuje zwiększenie frakcji filtracyjnej, przechodzenie białek do przestrzeni moczowej i w rezultacie także białkomocz. Opisane zjawisko jest w dużym stopniu powiązane ze zwiększeniem aktywności kłębuszkowego układu RAAi zmianami lokalnego stężenia endoteliny-1.

7. Białkomocz Fizjologiczny - <150 mg/dobę (średnio 50 mg) - białka osocza – 60% (albuminy, enzymy, hormony i inne białka drobnocząsteczkowe) - białka dróg moczowych – 40% (białko Tamma i Horsfalla, immunoglobuliny gł.IgA) Nerczycowy - >3,5 g/dobę/1,73 (50 mg/kg)

8. Obrzęki Występują gdy utrata białka wynosi >5 g/d a stężenie albuminy w surowicy ≤20 g/l

9. Obrzęki U ponad 60% chorych stwierdza się prawidłową lub nawet zwiększoną objętość krążącego osocza. W tej grupie pojawianie się obrzęków nie jest bezpośrednią pochodną niskiego ciśnienia onkotycznego, ale pierwotnego defektu wydalania sodu.

10. Obrzęki Przyczyny: Upośledzenie wydalania sodu i wody (zwiększona aktywność układu współczulnego i osłabienie reakcji na przedsionkowy peptyd natriuretyczny -ANP) Spadek ciśnienia onkotycznego i ucieczka wody z krążenia do przestrzeni pozanaczyniowej (towarzysząca aktywacja układu RAA, wzmożone wydzielania wazopresyny, zmniejsznie wytwarzania ANP) - Zwiększony katabolizm cewkowy albumin

11. Obrzęki Miękkie i symetryczne, występują początkowo rano pod oczami i wieczorem wokół kostek. W miarę progresji zespołu nerczycowego obejmują na stałe podudzia i uda, a następnie okolicę krzyżową, podbrzusze i twarz. Skóra na kończynach jest napięta, pojawiają się zmiany traficzne ze skłonnością do nadkażeń. Utrudnienie odpływu żylnego dodatkowo sprzyja zakrzepicy.

12. Dyslipidemia hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia W łagodnych postaciach zespołu nerczycowego – głównie wzrost stężenia cholesterolu, w cięższych pojawia się również hipertiglicerydemia

13. Dyslipidemia Przyczyny: ↑ syntezy VLDL (lipoprotein o bardzo małej gęstości) równolegle do syntezy albumin ↓ aktywności lipazy lipoproteinowej hydrolizującej VLDL Utrata z moczem LCAT (acetylotransferazy lecytyno-cholesterolowej) ↑ aktywności transferazy estrów cholesterolowych Podwyższone stężenie aterogennej lipoproteiny Lp(a)

14. Dyslipidemia Hiperlipidemia przyspiesza spadek GFR Pięciokrotnie zwiększa się ryzyko nagłego zgonu sercowego Zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy jest objawem nawrotu zespołu nerczycowego lub niepełnej remisji

15. Powikłania Zaburzenia w układzie krzepnięcia Zwiększone stężenie czynnika von Willenbranda Zwiększone stężenie fibrynogenu Obniżone stężenie białka S (koenzym białka C) Wzmożona aktywacja płytek krwi sprzyjają jawnej zakrzepicy u ok.. 10% dorosłych i 2% dzieci z zespołem nerczycowym

16. Powikłania Podatność na zakażenia związane z utratą immunoglobulin, transferyny i ceruloplazminy z moczem

17. Objawy U prawidłowo odżywionych osób dorosłych objawy kliniczne rozwijają się dopiero przy białkomoczu przekraczającym 5 g/24 h. Przy białkomoczu >10 g/24 h nieuchronny jest rozwój pełnoobjawowego zespołu nerczycowego.

20. Objawy Pienienie się moczu Duża zawartość białka Obrzęk tkanki podskórnej (zatrzymanie do 4 litrów wody w ustroju może nie być widoczne) Początkowo miękkie, symetryczne występują rano pod oczami i wieczorem wokół kostek. W miarę progresji zespołu nerczycowego obejmują na stałe podudzia i uda, a następnie okolicę krzyżową i twarz.

21. Objawy Przesięki w jamach ciała Duszność Obrzęk błony śluzowej przewodu pokarmowego brak apetytu, nudności, bóle brzucha, zmniejszenie działąnia terapeutycznego leków podawanych doustnych. W ciężkich przypadkach wskutek obrzęku śluzówki przewodu pokarmowego i wodobrzusza dochodzi do tzw. przełomów brzusznych, wyrażających się silnymi bólami brzucha i wymiotami.

22. Objawy Nadciśnienie tętnicze Nie jest stałym objawem zespołu nerczycowego. Stwierdzenie go na początku choroby sugeruje wtórną postać zespołu nerczycowego lub idiopatyczne kłębuszkowe zapalenie nerek na podłożu zmian rozplemowych. Niedożywienie, wyniszczenie W długotrwałym, źle reagującym na leczenie zespole nerczycowym Żółtaki powiek W przypadku ciężkiej hiperlipidemii

23. Rozpoznanie Stwierdzenie nerczycowego białkomoczu oraz 2 z 3 objawów: Obrzęków Hipoalbuminemii hiperlipidemii

24. Badania laoratoryjne – badania moczu biochemiczne – białkomocz Utrata białka >3,5 g z moczem w dobowej zbiórce moczu Iloraz stężeń białka i kreatyniny oznaczonych w próbce porannego moczu i wyrażonych w mg/dl (otrzymana niemianowana wartość odpowiada dobowej utracie białka w gramach)

25. Badania laboratoryjne- badania moczu Badanie mikroskopowe – daje różny obraz, zależnie od przyczyny białkomoczu, np: Niecharakterystyczny, z brakiem lub okresowym krwinkomoczem i ewentualnie ziarnistościami lipidowymi w przypadku submikroskopowego KZN Obfitość czerwonych krwinek, wałeczki erytrocytarne i tłuszczowe w przypadku ciężkiego mezangialno-włośniczkowego lub gwałtownie postęującego KZN.

26. Badania laboratoryjne- badania krwi białka osocza - hipoalbuminemia, - zwiększenie odsetka α2- iß-globulin zmniejszone stężenie IgG w pierwotnych kzn, zwiększone w niektórych wtórnych np. SLE niedokrwistość – utrata transferyny z moczem

27. Postępowanie diagnostyczne w pierwszym rzędzie powinno być nakierowane na ewentualne uchwycenie przyczyn wtórnego zospołu nerczycowego

28. Algorytm postępowania Badanie moczu testem paskowym Dokładny wywiad i badanie fizykalne (m.in.. masa ciała oraz ciśnienie tętnicze, objętość moczu dobowego) Badanie ogólne moczu, białkomocz, osad moczu, OB, morfologia, biochemia krwi (elektrolity, funkcja nerek, enzymy wątrobowe, gospodarka lipidowa, glukoza, białko całkowite i albuminy)

29. Algorytm postępowania 4. Wykluczenie najczęstszych przyczyn wtórnego zespołu nerczycowego (schorzenia infekcyjne, nowotworowe, metaboliczne, zaburzenia krzepliwości krwi itd.) 5. Aktywność hemolityczna dopełniacza, przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciała przeciw cytoplaźmie granulocytów, immunoelektroforeza białek surowicy + test na białko Bence’a-Jonesa w moczu, WZW typu B i C, HIV 6. Biopsja nerki

30. Badanie histologiczne Histologiczna ocena wycinka nerki pobranego drogą biopsji przezskórnej ma podstawowe znaczenie w ustaleniu etiologii zespołu nerczycowego i leczenia. Można z niej zrezygnować u: Dzieci < 10 r.ż (czasowo) Osób starszych u których podejrzewa się chorobę układową (cukrzycę, amyloidozę) lub infekcyjną

31. Biposja nerki - wskazania • Zespół nerczycowy • Izolowany białkomocz o niejasnej przyczynie • Ostra niewydolność nerek • Krwinkomocz lub krwiomocz trwały lub epizodyczny o niejasnej etiologii (mimo badań obrazowych i cystoskopii) • Przewlekła niewydolność nerek, poza schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ mikroskopowe zmiany odpowiadające tzw. nerce zejściowej nie wnaszą informacji diagnostycznych, prognostycznych ani terapeutycznych. • Upośledzenie czynności nerki przeszczepionej

32. Biposja nerki - Mikroskopia świetlna Ponad 20 kłębuszków • Badanie immunomorfologiczne Ponad 5 kłębuszków • Mikroskopia elektronowa Co najmniej 2 kłębuszki

33. Biposja nerki - przeciwwskazania Brak jednej nerki Brak współpracy pacjenta Wielotorbielowatość nerek Skaza krwotoczna Nowotwory nerek Ciężkie niewyrównane nadciśnienie tętnicze Mnogie tętniaki tętniczek nerkowych Wodonercze Schyłkowa niewydolność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ponad 7 mg/dl) Niedokrwistość znacznego stopnia

34. Biposja nerki - powikłania Krwinkomocz – stwierdzany w prawie każdym przypadku Ciężki krwiomocz (2-7%) Krwiaki nadtorebkowe i podtorebkowe (1-2%) Przetoka tętniczo-żylna (0,1-1%) Krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej

35. Leczenie 1. Przyczynowe 2. Objawowe ( zmniejszenie białkomoczu i obrzęków) Nie należy dążyć do całkowitego ustąpienia obrzęków, ale do ich zmniejszenia tak by nie utrudniały codziennej aktywności

36. Leczenie Leczenie przyczynowe Leczenie immunosupresyjne zależne od typu morfologicznego nefropatii

37. Leczenie Dieta z ograniczeniem: Na+ do 50 – 100 mmol/d ( 2,4 – 5,8g NaCl/d) białka 0,8 – 1 g/kg + 50% ilości traconej z moczem cholesterolu i tłuszczów nasyconych (<30% zapotrzebowania kalorycznego) Odpoczynek z uniesionymi kończynami dolnymi Powoduje przemieszczenie części płynu z tkanki śródmiąższowej do naczyń (zwiększa skuteczność leczenia moczopędnego)

38. Leki moczopędne wydolne nerki i umiarkowane obrzęki - diuretyk tiazydowy + oszczędzający potas, gdy brak efektu diuretyk pętlowy Furosemid dawka początkowa 80-200 mg i.v (obrzęk kosmków jelitowych ogranicza dostępność biol.) Ubytek masy ciała o 0,5 kg/d przy diurezie 2 2,5 l/d Gdy oligowolemia: - 100 ml 20% roztworu albuminy przed podaniem furosemidu (zwiększenie przestrzeni śródnaczyniowej niezbędnego dla skuteczności działania diuretyku)

39. Leki moczopędne

40. Leki moczopędne - tiazydy Działają na cewkę dystalną, wstawkę a także na początkowy odcinek cewki zbiorczej, zwykle w tych miejscach wchłaniane jest 3-5% sodu przesączone w kłębuszkach Tiazydy mogą być skutecznymi lekami u chorych z GFR > 30 ml/min Przy długotrwałym stosowaniu ich efekt moczopędny słabnie, aż do rozwoju oporności na ich działanie moczopędne

41. Leki moczopędne - tiazydy Działania niepożądane: • Znaczna utrata sodu i magnezu • Upośledzenie tolerancji glukozy • Nasilenie reabsorpcji wapnia w cewce dystalnej, co zwiększa jego zawartość w ustroju

42. Leki moczopędne– diuretyki pętlowe Hamują kotransporter sodowo-chlorkowy w grubym ramieniu wstępującym pętli Henlego, odpowiedzialnego za wchłanianie zwrotne 20-30% sodu przesączonego w kłębuszku Lek działa od strony światła pętli Henlego, a jego stężenie w tym miejscu musi być dostatecznie wysokie We krwi krąży w postaci związanej z albuminą, dlatego jest tylko w bardzo niewielkim stopniu filtrowany w kłębuszku nerkowym

43. Leki moczopędne- diuretyki pętlowe Działąnie moczopędne ma tylko wolna frakcja, lek związany z albuminą nie jest aktywny. Duża albuminuria powoduje zmniejszenie frakcji wolnej leku w świetle cewki Hipoalbuminemia zmniejsza stężenie leku we krwi, zwiększa bowiem objetość ich dystrybucji w przestrzeni pozanaczyniowej. W takich warunkach konieczne jest zwiększenie dawki diuretyku pętlowego.

44. Leki moczopędne- diuretyki pętlowe • Furosemid Przeważnie 20-40 mg W stanach oporności np. w zespole nerczycowym lub niewydolności nerek podawany jest w znacznie większych dawkach (do 120 mg a nawet 200 mg) Działanie furosemidu podawanego doustnie ustaje po ok. 8 godzinach, w stanach oporności należy go stosować 3 x dz, co zapobiega zjawisku odbicia, czyli zwiększonego wchłaniania sodu po ustaniu działania leku

45. Leki moczopędne- diuretyki pętlowe • Furosemid U chorych z zespołem nerczycowym furosemid wchłania się słabo w przewodzie pokarmowym z powodu nudności i wymiotów oraz obrzęku ściany jelita. Przyjmowanie leku w trakcie posiłku może zmniejszać wchłanianie nawet o połowę. Najlepiej furosemid stosować we wlewie kroplowym, co zapobiega zjawisku odbicia.

46. Leki moczopędne- diuretyki pętlowe W stanach oporności na furosemid należy go podawać dożylnie albo zastosować torazemid, który wchłania się po podaniu doustnym znacznie lepiej niż furosemid. Torazemid ma dodatkowy punkt uchwytu \, częściowo blokuje bowiem receptory aldosteronowe w cewce dystalnej.

47. Leki moczopędne- diuretyki pętlowe Objawy uboczne: • Hipowolemia • Hiponatriemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, • Alkaloza metaboliczna • Hiperurykemia • Hiperlipidemia • Głuchota, najczęściej odwracalna

48. Stosowanie albuminy w leczeniu obrzęków Podawanie albuminy powinno być ograniczone do przypadków ze znaczną hipowolemią i bardzo niskim jej stężeniem we krwi (<2 g/dl). Albumina jest szybko wydalana z moczem, co nasila białkomocz i uszkodzenie nerek. Wiąże w cewce Furosemid i zmniejsza stężenie jego frakcji wolnej, odpowiadającej za działanie moczopędne.

49. Hamowanie układu RAA IKA: - Obniżają ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe (zmniejszają hiprefiltrację) - Poprawiają efektywność bariery filtracyjnej - Hamują inne niekorzystne działania angiotensyny Zmniejszają białkomocz o około 50% (skuteczność mniejsza przy białkomoczu przekraczającego kilka gramów białka na dobę) Najskuteczniejsze jest skojarzone stosowanie IKA i ARB

50. Profilaktyka przeciwzakrzepowa Unikanie unieruchomienia i odwodnienia Profilaktyka przeciwzakrzepowa (heparyna, acenokumarol) stosuje się jedynie u chorych obciążonych dużym ryzykiem (błoniaste KZN i stężenie albuminy <20 g/l)