Vernakalant v klinické praxi

1. Vernakalant v klinické praxi M. Táborský, P. Heinc, J. Přeček, M. Hutyra I. IKK FNOL a UPOL XX. výroční sjezd ČKS Brno 15.5.2012

2. Vernakalant:Antiarytmikum nové generace • Blokátor monohočetných iontových kanálů • Sínově selektivní (rel.) • Určen pro rychlou farmakologickou verzi FS

3. Action Potential in the Atria and the Ventricles:Some K+ Ion Currents Are Present Only in the Atria1,2 Atrial AP Ito1 IKur IK-Ach Ito IKr IKs IK(ATP) IK1 IKur IKr IKs IKATP IK1 Atrium IK-Ach Ventricular AP Ito1 Ito IKr IKs IK(ATP) IK1 IKr IKs IK1 IKATP Ventricle Ito = transient outward current; IKur = ultrarapid delayed-rectifier potassium current; IKr = rapid delayed-rectifier potassium current;IKs = slow delayed rectifier potassium current; IK1 = inward rectifier potassium current; IK-Ach = acetylcholine-regulated potassium current; IK(ATP) = ATP-sensitive potassium current. 1. Ravens U et al. Europace. 2008;10:1133–1137.

4. ** * Animální studie: Prodloužení času vedení v síních 100 80 60 % Change in Conduction Time 40 20 0 200 240 300 400 4 mg/kg Pacing rates (beats/min) Nattel et al. European Society of Cardiology 2001

5. Studie ACT:Verze FS v 90 min. po podání vernakalantu • Primary endpoint of ACT studies: • Proportion of patients who had conversion to sinus rhythm for at least 1 minute within 90 minutes of drug initiation in the short-duration AF group (3 hours to 7 days) • Summary of conversion rates at 90 minutes in non-surgical patients (3 hours to 7 days duration) Pratt et al. Am J Cardiol. 2010;106:1277-83 Roy D et al. Circulation. 2008;117:1518-25 Stiell et al. Am Heart J 2010;159:1095-1101 AF: Atrial fibrillation

6. Studie AVRO: • Primary efficacy endpoint • Proportion of subjects with conversion of AF to sinus rhythm within 90 minutes after the start of infusion for a minimum of 1 min • Secondary efficacy end points • Time to conversion of AF to sinus rhythm within 90 minutes after the start of infusion • Proportion of subjects exhibiting no AF-related symptoms at 90 minutes after the start of infusion • Changes in EQ-5D quality of life assessment visual analog scale (VAS) from screening to hour 2 • Exploratory efficacy end points • Time to conversion within the first 240 min after the start of infusion • Proportion of patients who met the primary end point and maintained sinus rhythm with no AF relapse at hour 4 • Proportion of patients ready for discharge at 2 h Camm et al. J Am Coll Cardiol 2011;57;313-321

7. AVRO: vernakalant x amiodaron Continuous Heart Rhythm Monitoring Day 30 follow up Call Continuous Holter Monitoring Day 7 Randomization Hour 4 Visit Dischargec Screening Primary End PointEfficacy Period Time - 1 h 0 10 25 35 60 90 min 2 h 4 h 6 h/Discharge 7 d±2 d 30 d±3 d VernakalantN=116 3 mg/kg 2 mg/kga Electrical cardioversion or rate control permitted AmiodaroneN=116 5 mg/kgb 50 mgb aSecond infusion only given if patient in atrial fibrillation. bInfusion stopped upon conversion to sinus rhythm. cPatient discharge was at the discretion of the investigator, but patients remained in the clinic at least 6 hours after randomization. Camm et al. J Am Coll Cardiol 2011;57;313-321

8. AVROVýsledky I: verze na SR • Primary efficacy end point: • Conversion to sinus rhythm within 90 minutes from study infusion p< 0.0001 vs. Amiodarone Median time to conversion in responders to vernakalant: 11 minutes Camm et al. J Am Coll Cardiol 2011;57;313-321

9. AVROVýsledky II: verze na SR • Secondary efficacy end point: • Time to conversion of AF to sinus rhythm within 90 minutes Median time to conversion in responders to vernakalant: 11 minutes AF: Atrial fibrillation; SR: Sinus rhythm Camm et al. J Am Coll Cardiol 2011;57;313-321

10. Euro Heart Survey: Poměr nákladů ambulantního x hospitalizovaného pacienta léčeného pro FS1 • The total cost of AF in the European Union is estimated at €13.5 billion (United States = $15.7 billion)2 (n=280) (n=464) (n=509) (n=226) (n=272) (n=334) (n=384) (n=430) (n=41) (n=51) AF = atrial fibrillation. • Ringborg A et al. Europace. 2008;10:403–411; • Fuster V et al. Circulation. 2006;114:e257–e354.

11. Guidelines FS - ESC1: • Indications for rapid cardioversion of recent-onset AF to sinus rhythm in adults: • For non-surgery patients: AF ≤7 days duration • For post-cardiac surgery patients: AF ≤3 days duration 1. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31:2369–2429.

13. Terapeutické indikace Rychlá verze čerstvě vzniklé fibrilace síní • u pacientů nepodstupujících chirurgický zákrok: FS < 7 dní • u pacientů po KCH výkonu: FS < 3 dny

14. Kontraindikace

15. Dávkování • dávkování s ohledem na těl. hmotnost pacienta, infuzní pumpa, ne bolus • u váhy do 113 kg: • 1. infuze: 3 mg/kg – 10 min • 2. infuze: 2 mg/kg – 10 min – pokud po ukončení první infuze nedojde k verzi na SR • u váhy nad 113 kg: • 1. infuze – max. zahajovací dávka: 339 mg • 2. infuze – max. dávka 226 mg • během 24 hod se nesmí podat kumulativní dávka překračující 5 mg/kg • nejsou k dispozici žádné údaje o opakovaném podání po 1. a 2. infuzi

16. Bezpečnostní opatření

17. Bezpečnostní profil Vernakalantu

18. Flutter síní a vernakalant • vernakalant není účinný pro verzi typického flutteru síní • pacienti léčení vernakalantem  tendenci k verzi na FLS • pokud se objeví FLS při infuzi, je nutno pokračování infuze zvážit

19. Léčba AA před a po podání vernakalantu

20. Lékové interakce • vernakalnt je substrátem CYP2D6 • farmakokinetické analýzy prokázaly absenci rozdílu při podání vernakalantu s a nebo bez předchozího podání inhibitorů CYP2D6 • u akutního I.v. podání se nepředpokládá vliv na farmakokinetiku dlouhodobě podávaných substrátů 2D6 • nejsou informace o lékových interakcích (rychlá distribuce, předchodná expozice, nízká vazba na proteiny)

21. Nežádoucí účinky vernakalantu

22. Prvotní zkušenosti s vernakalantem v klinické praxi

23. Použití vernakalantu u nemocných po KCH výkonech • indikace v pooperační péči – RES • 20-30 % pacientů má do 48 hod FS/FLS • výhoda v rychlé účinnosti – minimalizace hemodynamické deprese při tachyFS • možnost opakovaného podání

24. Vernakalant: závěry • Nové antirarytmikum určené k rychlé verzi nově vzniklé FS (medián verze: 10-12.4 min) • Prodlužuje EARP a AP v síních • Relativně síňově selektivní • Minimalizovaný proarytmický efekt • pouze i.v.podání (p.o. froma nebude) • Indikace: viz IC studie AVRO • KI: SS, dysfunkce LK (hypotenze, KT)  viz SPC • Minimalizován proarytmický efekt • Nízká recidiva FS do 24 hod • Diskuse: cena v podmínkách ČR x el. kardioverze • Doporučení: FS v časných pooperačních stavech - KCH

26. “Upstream” therapy of concomitant conditions Anticoagulation Rate control Antiarrhythmic drugs First documented Ablation Cardioversion AF Silent Paroxysmal Persistent Permanent Long-standing persistent Typical Time Course of AF and Treatment Considerations: 2010 ESC Guidelines AF = atrial fibrillation. 1. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31:2369–2429.