Роль системы управления рисками в профилактике осложнений фармакотерапии

1. Роль системы управлениярисками в профилактике осложнений фармакотерапии А.В. Астахова, В.К.Лепахин Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств

2. Современные лекарства подобны атомной энергии - они могут принести как огромную пользу, так и огромный вред. Сэр Деррик Данлоп Первый председатель Комитета по безопасности лекарств Великобритании

3. Рост численности серьезных, а также с летальными исходами НПР • Осложнения лекарственной терапии вышли в США на 4-6- место среди основных причин смертности населения • За период с 1998 по 2005 гг. по данным FDA: число сообщений о серьезных НПР при применении рецептурных ЛС увеличилось в США в 2,6 раза (с 34966 в 1998 г. до 89842 в 2005) г. • Число летальных исходов, вызванных рецептурными ЛС, увеличилось в 2,7 раза (с 5519 в 1998 г. до 15107 в 2005 г.) • В целом число серьезных НПР (серьезных и летальных) выросло в 4 раза больше, чем число выписанных рецептов Lazarou J и соавт.1998г. Moore TJ, et al. Arch Intern Med  2007;167(16):1752-1759.

4. Статистика • Более 120 ЛС средств отозваны с рынка ЕС за последние 10 лет в связи с проблемами безопасности • 33% из них отозваны в первые 2 года после регистрации • 50% в первые пять лет

5. В базе данных ВОЗ о НПР более 5 000 000 сообщений ≈ 50% из них связаны снерациональным применениемлекарственных средств,медицинскими ошибкамии недоучетом особенностей состояния организмабольного

6. Динамика поступления сообщений о НПР 192 2007 г. 1 074 2008 г. ЛПУ 726 Ф.К. 348 В 6 раз 6 057 Рег.центры и ЛПУ – 3 336 Фарм.компании 2 721 2009 г. 2 228 Ожидается поступление 10-12 тыс.сообщений 2010 1кв.

7. Биопрепараты и их аналоги • Отмечается значительный рост числа биопрепаратов (БП) (Увеличение на 12-15% в год) • В настоящее время на международном рынке – более 200 БП • Около 300 БП - на стадии клинических исследований • БП составляют 22% и 24% от числа всех инновационных препаратов, одобренных соответственно в ЕС и FDA к 2006 году.

8. Особенности биопрепаратов • Природные источники сырья • Видоспецифичность • Сложная структура молекулы • Высокий молекулярный вес • Зависимость активности /безопасности от многих факторов • Разный механизм действия при разных заболеваниях • Сложный процесс производства – трудности воспроизведения партий одного и того же препарата • Сложности тестирования • Выраженная иммуногенность • Канцерогенность

9. Различия между генериками и биоаналогами • «Генерики» биологических продуктов не идентичны, они являются биоаналогами. • Генерик- воспроизведенное лекарственное средство • Генерик идентичен оригиналу по химической структуре, качеству, биоэквивалентности, дозировке, показаниям, профилю безопасности

10. Лекарственные средства на основе нанотехнологий К настоящему времени невозможно предсказать каким будет генетический и биологический ответ только на основании их уникальных необычных свойств Поэтому требуется тщательное изучение безопасности нанотехнологического ЛС в каждом конкретном случае его назначения

11. Система управления рисками (СУР) Совокупность деятельности и мероприятий в области фармаконадзора, направленных на выявление, предотвращение и уменьшение рисков, связанных с ЛС

12. Задачи СУР • Разработка и реализация мер по снижению рисков • Оценка соотношения пользы и риска • Оценка эффективности мер • Коррекция мер в случае необходимости

13. Система управления рисками разрабатывается : • Для новых ЛС • Для новых ЛС при расширении показаний к применению • Для ЛС, в отношении которых появились новые данные о безопасности • По требованию контрольно-разрешительных органов JAMA 2008 Oct. 300 (16); 1887-96

14. Согласно требованиям закона в странах ЕС и США Фармацевтические компании обязаны представить план управления рисками для каждого нового препарата JAMA 2008 Oct. 300 (16); 1887-96

15. План управления рисками Характеристика безопасности План фармаконадзора Оценка необходимости в дополнительных мероприятиях для уменьшения рисков Директива ЕС: ICHE2E

16. Характеристика безопасности лекарств • По данным доклинических испытаний • По данным КИ • Неблагоприятные побочные реакции на ЛС (выявленные и возможные риски, требующие дополнительного изучения) • Взаимодействия с ЛС и пищевыми продуктами и травами.

17. Основные задачи фармаконадзора в системе управления рисками Выявление рисков Оценка рисков Уменьшение рисков Сообщение о рисках План уменьшения рисков - составная часть плана управления рисками

18. План фармаконадзора Оценка выявленных значимых рисков Оценка потенциальных значимых рисков 1 2 3 Определение значимой недостающей информации

19. План фармаконадзораоснованна: • Характеристике безопасности ЛС • Описании методов фармаконадзора • Плана действий для оценки выявленных проблем безопасности

20. Мед.руководства для специалистов и пациентов, Разъяснение условий применения ЛС, Ограничение числа назначаемых ЛС, Информированное согласие, Учет врачей, назначающих ЛС Учет пациентов, получающих ЛС Маркировка упаковки, Административные решения (ограничение применения ЛС, изм. дозировок и др.) Внесение предостережения в инструкцию, Письма-предупреждения для врачей и пациентов, Образовательные программы и коммуникационные связи. Меры по снижению рисков при применении ЛС

21. Меры, принимаемые для снижения рисков

22. Мизопростол Misoprostol – синтетический аналог простагландина Е1. Используется для профилактики и лечения язвенной болезни, а также для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках совместно с Мифепристоном. В России зарегистрирован под торговыми названиями: Сайтотек, Миролют, Мизопростол, Мизопростол –ГПМЦ.

23. Серьезные НПР, возникающие при приеме Мизопростола Гиперстимуляция матки с вероятностью ее разрыва. В некоторых случаях требуется гистерэктомия. Мизопростол противопоказан женщинам, имеющим в анамнезе операцию кесарева сечения или рубцы на матке. Длительные и обильные кровотечения в постабортном периоде, требующие стационарного лечения. Вероятность неполных абортов, требующих хирургического вмешательства. По тератогенности мизопростол отнесен к категории «Х», что означает высокую вероятность рождения ребенка с аномалиями развития и уродствами. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2002/19268slr037.pdf

24. ЕМЕА рекомендует приостановить действие лицензии на продажу Сибутрамина Сибутрамин – средство для лечения ожирения В ходе исследования SCOUT*было выявлено повышение риска развития серьезных сердечно - сосудистых осложнений Полученные данные имеют большое клиническое значение, т.к. у пациентов с избыточной массой тела и ожирением имеется изначально высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Результаты других доступных исследований свидетельствуют о недостаточной эффективности препарата и об отсутствиистойкого эффекта после его отмены. [1] • http://www.ema.europa.eu/home.htm • *Sibutramine Cardiovascular OUTcomes

25. Административные решения в отношении биопрепаратов В постмаркетинговый период были внесены изменения в инструкции по применению примерно четверти ( 41 из 174) зарегистрированных в странах ЕС и США препаратов Меры по уменьшению рисков включали : 46 писем-предостережений, 19 предостережений, выделенных в черной рамке и 17 –непосредственных встреч с профессионалами

26. Перечень ЛС, в отношении которых разработана СУР (1) • Сулиндак • Колхицин • Метилфенидат • Рибавирин • Варфарин • Панкреатин • Дулоксетин • Флюразепам • Эфализумаб • Рибавирин • Метоклопрамид • Инфликсимаб • Метилфенидат • Сальматерол • Фенопрофен • Микофенолат • Мелоксикам • Ибупрофен • Тамоксифен • Норфлоксацин • Амиодарон • Нортриптилин • Пароксетин • Пегинтерферон альфа-2а • Эпоэтин альфа • Ципрофлоксацин • Флуоксетин • Фентанил • Изотретиноин • Флутиказон • Золпидем • Кломипрамин • Напроксен • Бупропион • Варениклин • Диклофенак • Метформин • Интерферон бета-1б • Эксенатид • Целекоксиб

27. Перечень ЛС, в отношении которых разработана СУР (2) • Арипипразол • Венлафаксин • Пимекролимус • Этанерцепт • Абакавир • Икодекстрин • Инсулин • Гемифлоксацин • Пироксикам • Офлоксацин • Формотерол • Адалимумаб • Индометацин • Тамоксифен • Ацитретин • Устекинумаб • Атомоксетин • Будесонид • Нилотиниб • Имипрамин • Тестостерон • Топирамид • Кеторолак • Бозентан • Телбивудин • Невирапин • Ритонавир • Леветирацетам • Телитромицин • Мефлохин • Лопинавир • Ламотриджин • Левофлоксацин • Флувоксамин • Прегабалин • Метоклопрамид • Мифепристон • Эпоэтин – бета • Омализумаб • Оланзапин

28. Образовательные программы Информационные письма, предоставляемые специалистам и в РЦ МБЛС Предложения по внесению изменений в инструкцию (для принятия административных решений) Получение информированного согласия пациента Подготовка рекомендаций по обеспечению безопасности применения ЛС (Варениклин, Сибутрамин, Золпидем) Ограничение поставок (только в стационары и отдельные аптеки) Меры, принимаемые для снижения рисков в России

29. Одновременное применение нескольких НПВС Пациентке 60 лет, получающей в стационарных условиях терапию по поводу остеохондроза одновременно были назначены: крем «Ортофен» накожно, «Ксефокам» внутримышечно, «Индометацин» ректально. Через 7 дней данной терапии у пациентки развился гипертонический криз с преходящими нарушениями мозгового кровообращения. Примечание ФЦМБЛС: Возможность повышения артериального давления описана в инструкциях по применению данных препаратов. Причинно-следственная связь между применением ЛС и развитием гипертонического криза - вероятная.

30. Одновременное применение нескольких НПВС • Пациентку 32 лет с начала января 2010 года стали беспокоить лихорадка, увеличение лимфоузлов, болевой синдром. Для купирования данных симптомов больная самостоятельно применяла «Анальгин», «Темпалгин» и «Парацетамол». Спустя 1,5 месяца от появления первых симптомов заболевания пациентка была госпитализирована в тяжелом состоянии в стационар с диагнозом: множественная лимфома, гаптеновый агранулоцитоз, лекарственный гепатит. Несмотря на проводимую терапию состояние пациентки ухудшалось, что привело к развитию летального исхода.

31. Письма – предупреждения в региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств, 2009 год

32. Письма – предупреждения в региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств, 2009 год

33. «Большинству людей кажется, что таблетки – это снайперская пуля, без промаха поражающая мишень. На самом деле она больше похожа на осколочный снаряд, бьющий « по площади» Е.М. Тареев

34. Благодарю за внимание !

35. Правила управления рисками • Характеристика безопасности • План действия по оценке безопасности • Рекомендации по уменьшению рисков • Оценка результатов по реализации рекомендации.

36. Требования к регистрации биоаналогов • Доказательство сопоставимости с оригиналом • Сопоставимость биоаналогичного продукта рассматривается для: • Лекарственного продукта • Активной субстанции • Недостаточность сравнения по фармакопейной статье либо другим опубликованным данным

37. Регистрация биоаналогов: Безопасность - клинические и постмаркетинговые исследования • Безопасность должна быть подтверждена для значительного числа пациентов • Изучение иммуногенности • Необходимость предоставления планов управления рисками и фармаконадзора

38. Регистрация биоаналогов • Проведение доклинических и клинических исследований с целью определения разницы в ответах на аналоги и оригинальный препарат • Необходимы клинические исследования для доказательства эффективности • Эффективность и безопасность оригинального продукта подтверждается для каждого из показаний к применению

39. Административные решения в отношении биопрепаратов • В инструкции на 41 биопрепарат из 175, зарегистрированных в США и ЕС, были внесены изменения (за исключением вакцин, аллергенов и продуктов, предназначенных для трансфузии). • 82 административных решения было принято в отношении этих препаратов (46 «писем – предостережений» специалистам, 17 - коммуникаций с профессионалами, 19 предостережений в черной рамке JAMA. 2008;300(16):1887-1896.

40. Образовательные программы Информационные письма, предоставляемые специалистам и в РЦ МБЛС Предложения по внесению изменений в инструкцию (для принятия административных решений) Получение информированного согласия пациента Подготовка рекомендаций по обеспечению безопасности применения ЛС (Варениклин, Сибутрамин, Золпидем) Ограничение поставок (только в стационары и отдельные аптеки) Меры, принимаемые для снижения рисков в России

41. Данные меры по снижению рисков при применении ЛС были применены в отношении следующих препаратов: • Изотретиноин • Талидомид • Мизопростол • Сибутрамин • Рибавирин • Варениклин • Мифепристон • Клозапин

42. Заключение В основе фармаконадзора лежат следующие 3 элемента: • Оценка выявленных значимых рисков • Оценка потенциальных значимых рисков • Определение значимой недостающей информации

43. «Большинству людей кажется, что таблетки – это снайперская пуля, без промаха поражающая мишень. На самом деле она больше похожа на осколочный снаряд, бьющий « по плошади» Е.М. Тареев