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维 A 酸类在银屑病及重症角化 性皮肤病的临床应用

维 A 酸类在银屑病及重症角化 性皮肤病的临床应用. 张锡宝 教授. 上世纪 20 年代，人们从认识视黄醇（ Retinol ，维生素 A ）开始了解其对上皮细胞的增殖与分化的作用，人们开始对维 A 酸及其化合物的研究 Karrer （ 1921 ）测出了维生素 A 的结构式 1925 年 Wolbach 发现了维生素 A 缺乏后的一系列皮肤黏膜的症状 1942 年维生素 A 人工合成 1955 年 13- 顺维甲酸被人工合成 1968 年 Roche 公司研制维生素 A ，合成了以 1500 余种化合物统称为 Retinoids

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维 A 酸类在银屑病及重症角化 性皮肤病的临床应用

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  1. 维A酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床应用维A酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床应用 张锡宝 教授

  2. 上世纪20年代，人们从认识视黄醇（Retinol，维生素A）开始了解其对上皮细胞的增殖与分化的作用，人们开始对维A酸及其化合物的研究上世纪20年代，人们从认识视黄醇（Retinol，维生素A）开始了解其对上皮细胞的增殖与分化的作用，人们开始对维A酸及其化合物的研究 • Karrer（1921）测出了维生素A的结构式 • 1925年Wolbach发现了维生素A缺乏后的一系列皮肤黏膜的症状 • 1942年维生素A人工合成 • 1955年13-顺维甲酸被人工合成 • 1968年Roche公司研制维生素A，合成了以1500余种化合物统称为Retinoids • 1972年Bollag等合成乙曲替酸和乙曲替脂两种化合（在中国上市应用约在80年底末，90年代初）

  3. 维A酸类药物的分类 • 根据目前的研究进展，将维A酸分为三代 • 第一代维A甲酸： • 代表 • 全反式维甲酸（维A酸） • 13-顺维甲酸（异维A酸） • 维胺脂 • 口服吸收差，临床效能低，以外用为主（维胺脂）

  4. 第二代维A酸类（单芳香族维A酸） • 乙曲替脂（Ertetinate, Tigason） • 乙曲替酸（Acitritine, Neotigation）1997年6月FDA核准由此替代Tigason • 口服吸收好，疗效是第1代的10倍（效能）副作用也明显增大

  5. 第三代 - -芳香维A酸乙脂（Arotinoidethylester，Aroshen） • 阿达帕林（Adapalene） • 他扎罗汀（Tazarotene） • 贝扎罗汀（Bexarotene）1999，FDA推荐用于CTCL

  6. 药代动力学 • 维胺脂口服吸收差，血浆半衰期约1小时 • 异维A酸口服吸收优于维胺脂，血浆半衰期约20小时，口服吸收后经过肝脏的第一关卡效应（first-pass）后再进行肝肠循环，血浆蛋白结合率为99%，其主要代谢物为4氧异维A酸（4-oxoisotretinoin）经尿类中排泄 • 终结治疗后，维胺脂的有效浓度可维持2天，异维A酸约为10天，建议在一个月内避孕

  7. 乙曲替酸，乙曲替脂 • 口服吸收好，尤其是与食物共服可增加2-5倍的吸收率，但吸收率有明显的个体差异 • 乙曲替脂的亲脂性是乙曲替酸的50倍，尤其在皮下脂肪内缓慢释放，因此其半衰期可达120-160天，而乙曲替酸约为2天 • 警示：停药后3年可以怀孕（美国）欧洲为2年

  8. 维A酸作用-1 • 调节KC的增殖与分化，调节KC的终末分化，抑制其增殖 • 抑制皮脂腺分泌，延长皮脂腺细胞成熟过程，降低皮脂腺中增殖细胞比例，减少皮脂细胞数目，抑制皮脂腺细胞合成功能 • 抗炎作用：抑制中性白细胞激起与趋化，抑制单核细胞功能，抑制活酶体释放，及皮肤中胶原酶与明胶酶的合成

  9. 维A酸作用-2 • 抑制色素的形成 • 抑制色素及色素细胞在KC中的转移过程 • 抑直酪胺酸酶的活性，减少黑色素的形成 • 免疫调节 • 抑制淋巴细胞增殖，增加皮肤中单细胞数量 • 辅助抗体形成

  10. 维A酸作用-3 • 抗肿瘤及增生作用 • 抑制鸟胺酸酸羟酶活性，减少聚胺的产生，抑制蛋白合成，发挥抗增生作用。 • 抑制肿瘤的转移及增殖过程，增加细胞的修复能力，发挥抗癌作用。

  11. 美国FDA核准用于治疗的疾病 • 银屑病： 浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病 • 寻常痤疮： 囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮 • 皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T Cell Lymphoma, CTCL）

  12. 维A酸类在皮肤病临床中的应用 • 重度痤疮囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮 • 银屑病浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病 • 角层下脓疱病 • 角化异常性皮肤病 • 鱼鳞病 张锡宝 曾抗 温炬 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征一例国内首报 中华皮肤科杂志， 2004，37；387-89。 张锡宝 何玉清 罗权 阿维A治疗1例表皮松解角化过度型鱼鳞病， 中华皮肤科杂志， 2005，38：688。

  13. 毒副作用 1.致畸 • 心血管、面部发育、眼、听力、中枢神经、骨、肌肉、肛门、外阴等发育不全、流产、早产、死胎等 • 第一代：停药至少1个月方可妊娠 • 第二代：停药2年至3年方可妊娠（美国FDA3年，欧洲2年）

  14. 2.皮肤及黏膜 • 皮肤：干燥、搔痒、掌跖脱屑（Retinoid dermatitis）脆性增加；光敏、化脓性肉芽肿、跖掌针刺样疼痛 • 黏膜：唇炎、口干、咽干、鼻黏膜干燥、鼻出血、眼干、视力模糊、睑结膜炎、夜盲、畏光、青光眼； • 胃肠道：恶心、腹泻、腹痛、食欲下降； • 毛发：脆性增加、干燥、脱落、毛囊炎； • 指甲：甲剥脱、甲沟炎、营养不良、脆性增加 王艳芳 陈晓滢 张锡宝 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征患者的护理 中华护理杂志。 2005，40：366-67。

  15. 2。皮肤及黏膜副作用 • 光敏性皮炎，由Tretinoin外用引起的报告； • 口唇复发性疱疹，由Isotretinoin口服引起的报告； • BirnerAM et al:Photosensitivity associated with fluouracil, prochlorperazine, and topical tretinoin; Pharmacotherapy,.2001, 21(2);258-60. • Yazici AC, et al; Recurrent herpes labialis during isotretinoin therapy: is ther a role for photosensitivity, I Eur Dermatol Venereol 2006, 20(1), 93-95.

  16. 3.中枢神经系统 • 头痛、头晕、头胀、乏力、失眠、部分可能产生抑郁（极少自杀倾向），偶有颅内高压、假性脑瘤

  17. 4.代谢 • 甲状腺功能低下 • 糖尿病 • 高尿酸血症（痛风） • 高钙血症

  18. 5.骨骼与肌肉系统（慢性毒性） • 骨痛、肌痛、关节疼痛 • 骨刺、骨垢形成、脊柱前后韧带钙化（骨化） • 外周肌腱、韧带钙化（骨化） • 骨生长迟缓、骨垢闭合、骨质疏松

  19. 实验室检查异常 1.血脂异常 • 高甘油三脂：胰腺炎、发疹性黄瘤 • 胆固醇、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白上升 • 高密度脂蛋白下降 2.肝功异常（多为一过性） • AST、ALT上升 • 碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶上升 • 胆红素上升、中毒性肝炎（少见）

  20. 3.血液系统异常 • 白细胞下降 • 粒细胞下降 • 血小板减少 • 血小板增多（罕见）

  21. 银屑病治疗机理 • 确切机理不清楚 • 可能机理： • 调节表皮KC的分化 • 减少红斑、鳞屑及皮损的侵润及厚度 • 调节免疫功能，抑制皮损（表皮、真皮）的炎症反应 温炬，张锡宝，罗权。阿维A治疗前后对银屑病患者VEGF表达的影响，中华皮肤科杂志，2006，38，540-43。

  22. 临床应用 斑块型银屑病 • 初始剂量20-50mg/day（60-70kg）体重 • 视情况可加大剂量 • 一般起效时间为7-10天 • 与MTX相比更为安全，特别为外周血像无急性效应 • 当安全控制症状后，可减量至每日10-20mg或隔日20mg

  23. 临床应用 脓疱性银屑病 • 初始剂量20-50mg/day（60-70kg）体重 • 视情况可加大剂量 • 一般起效时间为10天 • 当安全控制症状后，可减量至每日10-20mg或隔日20mg 朱慧兰，罗权，张锡宝。阿维A治疗掌跖脓庖病68例，中华皮肤科杂志，2005，38，653。

  24. 临床应用 脓疱性银屑病 • 总例数：68 • 男31，女37 • 年龄17-63，平均：41。6 • 病期：1月-11年； • 26例患者一年以上。

  25. 临床应用 • 脓疱性银屑病 • 用法：0.5-0.75mg/kg/day • Max:50mg/day • Duriation of treatment: 4 weeks; • Maintance:10mg/day; • Duriation of maintance; 12 weeks

  26. 临床应用 • 脓疱性银屑病 Response: Cured:49/72%; Good response: 12/17.6%; Mild:6/8.8%; Fair: 1/1.5%

  27. 临床应用 • 脓疱性银屑病 Side effects; Dry skin;6/8.8%; Prutius:3/4.4%.Serology, renal,liver function were in normal range.

  28. 临床应用注意事项 • 禁酒 • 或用Isotretinoin替代（t1/2=10-20hs）初始剂量1-1.5mg/kg/day，可以与中效类固醇软膏外用，每日2次，有显著效果（尤其对PPP） • 严格避孕

  29. 维A酸类在皮肤病临床中的应用 1.日光性皮肤病 • 日光性毛囊炎 • 日光性角化症 • 盘状红斑狼疮 • 系统性红斑狼疮 • 色素性干皮病

  30. 2.肿瘤 • 基底细胞癌 • Bowen’s病 • 病毒疣（生殖器、寻常疣、疣状表皮发育不良） • 样肉芽肿（MF） • Kaposis’s肉瘤 • 鳞状细胞癌 • 郎汉氏细胞组织细胞增生症（LCH） • 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）

  31. 3.苔癣类皮肤病 • 淀粉样苔癣 • 光泽苔癣 • 扁平苔癣 • 硬化性萎缩性苔癣

  32. 4.大疱性皮肤病 • 残毁性表皮溶解性大疱病 • 大疱性表皮松懈症 • 慢性家族性良性天疱疮（Hailey-Hailey disease） • IgA落叶型天疱疮

  33. 角化异常性皮肤病 • 乳头过度角化症 • 毛周角化症 • 汗孔角化症 • 砷中毒（角化症） • 进行性对称性红斑角化症 • 可变性红斑角化症（EKV） 张锡宝 罗权 阿维A治疗儿童角化性疾病研究现状 国际皮肤性病学杂志， 2006，32；136-38。

  34. 其它-1 • 环状肉芽肿 • 单纯疱疹 • 疱疹样脓疱疮 • 痣样基底细胞癌综合症 • 掌跖脓疱疮 • 连续性肢端皮炎 • 面部脓疱病

  35. 其它-2 • Reiter’s综合症 • 酒渣 • 结节病 • 硬皮症 • 硬化性黏液肿 • 皮脂腺肥大症 • 脂溢性皮炎 • 脂溢性脱发

  36. 其它-3 • 粉刺样痣 • 大汗腺炎 • 阴部的硬化性萎缩性苔疣 • 阿氟它溃疡

  37. Off-label Dermatological Uses • Rosacea • Hidradenitis Suppurativa and Dissecting Cellulitis of the Scalp • Darier’s Disease • Pityriasis Rubra Pilaris • Ichthyosiform Dermatoses • Chemoprevention of Malignancy • Lupus Erythematosus • Lichen Planus Stephen E et al eds, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 2ed. Saunders Co , USA 2007,275-300.

  38. 重症角化性皮肤病 、 治疗情况，疗效，副作用 等相关情况评价

  39. 编号 性 别 年 龄 (岁) 诊断 治疗 剂量 (mg/kg/day) 初诊 体重 （kg） 随访 体重 （kg） 维持 剂量 (mg/kg/day) 初诊 身高 (cm) 随访 身高 (cm) 随访 时间 （月） 疗效 评价 1 男 5 LI 0.77 26 32 0.31 127 136 12 痊愈 2 女 1 LI 0.77 6.5 10 0.50 70 78 12 痊愈 3 男 8 LI 0.80 25 36 0.56 121 138 16 显效 4 女 8 LI 0.83 24 28 0.36 125 132 9 痊愈 5 男 5 LI 1.00 15 17 0.29 126 127.5 9 痊愈 6 女 6 LI 0.97 15.5 16 0.93 108 109 6 显效 7 男 5 LI 0.95 21 23 0.22 112 114 6 痊愈 8 男 5 BIE 1.07 14 17 0.29 106 110 9 痊愈 9 男 4 BIE 0.77 13 15 0.33 103 106 12 痊愈 10 女 11 BIE 0.83 36 38 0.26 140 146 18 痊愈 11 女 13 BIE 0.95 42 42 0.24 157 157 6 痊愈 12 男 4 IH 1.00 15 18 0.83 101 108 14 无效 13 男 5 NBIE 1.00 15 16 0.94 107 108.5 7 显效 14 男 6 PRP 0.83 18 22 -- 110 136 32 痊愈 15 男 7 PRP 1.00 20 23 -- 118 126 12 痊愈 0.90±0.13 0.47±0.32 表1 15例儿童患者治疗及随访情况

  40. 表1 15例儿童患者治疗及随访情况 编号 性别 年龄 诊断 治疗剂量(mg/kg.day 维持剂量(mg/kg.day 随访时间（月） 疗效评价 16 女 20 BIE 0.77 0.29 7 痊愈 17 女 17 BIE 0.78 0.29 6 痊愈 18 男 17 BIE 0.83 0.33 8 痊愈 19 女 17 KID 0.83 0.10 35 痊愈 20 女 17 PSE 0.82 0.20 17 痊愈 21 男 20 PSE 0.67 0.08 13 痊愈 22 男 17 GP 0.77 -- 8 痊愈 23 女 19 ILVEN 0.69 -- 10 痊愈 0.77±0.16 0.22±0.16 表2 阿维A治疗成人重症角化性皮肤病随访情况

  41. 报告人 诊断 例 数 治疗量 mg/kg·day-1 维持量 mg/kg·day-1 随访时间 （月） 报告时间 Yuinchew et al HI 2 1 0.5 9 2003 Sultan et al PPK 1 0.67 0.33 — 2002 Saracoglu et al LI NBIE 2 1 — 9 2002 Robin et al EKV 1 1 0.67 6 2002 Roberto et al HI 1 1 0.75 12 2001 Lacour et al LI BIE NBIE 28 0.45 0.49 0.5-29 1996 Steijlen et al△ LI 7 ≥35 ≤25 — 1994 Blanchet-Bardon et al IV PPK 12 0.7 — — 1991 合计 54 0.83±0.28 0.48±0.23 表4 乙曲替酸治疗儿童遗传角化性皮肤病的剂量情况

  42. 系统副作用观察

  43. 系统副作用观察 副作用 Lacour et al (n=28) 张锡宝等(n=23) X 2 P 唇炎 93% 65.2% 4.492 0.034 口干 7% 30.4% 3.247 0.072 皮肤脆性增加 32% 34.8% 0.040 0.842 脱发 11% 13.0% 0.035 0.930 头疼 7% 4.3% 0.035 0.930 食欲下降 0 8.7% 0.752 0.386 皮肤瘙痒 43% 39.1% 0.072 0.788 听力障碍 0 4.3% 1.242 0.265 肝酶变化 14% 8.7% 0.032 0.927 血脂变化 4% 0 0.838 0.360 Lacour M et al; An appraisal of acitretin therapy in childred with inherited disorders of keratinization, Br J Dermatol, 1996,1023-29. 张锡宝 何玉清 蔡艳霞 罗权 王艳芳 1徐哓 阿维A治疗儿童及青少年重症遗传性角化性疾病的临床研究 中华皮肤科杂志 2006 （待排）。

  44. 疗效的评价 • 根据体重使用适当的剂量 • 随治疗的效果而使用个体化的有效量 • 对部分遗传性疾病要使用维持量（依据效果而定） • 对部分疾病需要使用其它的药物协同治疗 张锡宝 何玉清 蔡艳霞 罗权 王艳芳 徐哓 阿维A治疗儿童及青少年重症遗传性角化性疾病的临床研究 中华皮肤科杂志 2006 （待排）。

  45. 应用维A酸类药物时应考虑的几点因素 • 疾病的反应（疗效、效能） • 适当的使用剂量及药物种类 • 对疾病治疗的必要性，有无替代 • 各种毒副作用及临床效果的比较 • 疾病的严重程度 • 患者的病情、年龄、性别 • 患者的身体状况（血脂、肝、肾功能） • 药物的配伍

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