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第一节 T 淋巴细胞的分化发育

第一节 T 淋巴细胞的分化发育. 一、Ｔ 细胞在胸腺中的发育 Ｔ细胞在胸腺微环境中经历了双阴性、双阳性、单阳性三个阶段以及阳性选择和阴性选择后，获得了功能性 TCR 的表达，成为能特异性识别抗原肽－ MHC I / MHC II 类分子复合物、具有自身 MHC 限制性以及自身免疫耐受的成熟 T 细胞（ TCR+CD4+CD8- 及 TCR+CD4-CD8+T 细胞）。. 1. Ｔ细胞受体（ TCR ）的发育 在胸腺中 95 ％ ~99 ％Ｔ细胞是 αβ Ｔ细胞，该细 胞在双阴性阶段先后表达 β 链、 CD3 、 CD4 、 CD8

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第一节 T 淋巴细胞的分化发育

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Presentation Transcript

  1. 第一节T淋巴细胞的分化发育 一、Ｔ 细胞在胸腺中的发育 • Ｔ细胞在胸腺微环境中经历了双阴性、双阳性、单阳性三个阶段以及阳性选择和阴性选择后，获得了功能性TCR的表达，成为能特异性识别抗原肽－MHC I / MHC II类分子复合物、具有自身MHC限制性以及自身免疫耐受的成熟T细胞（TCR+CD4+CD8-及TCR+CD4-CD8+T细胞）。

  2. 1.Ｔ细胞受体（TCR）的发育 在胸腺中95％~99％Ｔ细胞是αβＴ细胞，该细 胞在双阴性阶段先后表达β链、CD3、CD4、CD8 分子、α链，形成有功能性TCR表达的CD4+ CD8+ 双阳性细胞(DP)。

  3. 2.Ｔ细胞发育过程中的阳性选择和阴性选择 双阳性细胞(DP)与胸腺上皮细胞表面的抗原肽－ MHCI / MHC II类分子复合物以适当亲和力发生结 合，可分化为只表达CD4+或CD8+的单阳性细胞(SP)。 此过程称为阳性选择，可使95%以上的双阳性细胞 凋亡。该过程使T细胞获得自身MHC限制性. SP与胸腺树突状细胞、巨噬细胞表面自身抗原 肽-MHC I/MHC II类分子复合物发生高亲和力结合者， 则被删除，以保证进入外周淋巴器官的T细胞库中不 含有针对自身抗原成分的T细胞，此过程称为胸腺的 阴性选择。该过程可使T细胞获得中枢免疫耐受。

  4. 二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育 • 未接触抗原的T称为初始T细胞 ，主要分布于外周免疫组织器官中；接受抗原刺激的T细胞分化为具有不同效应功能的T细胞亚群。

  5. 2.CD3分子的结构和功能 • CD3分子具有五种肽链,即γ、δ、ε、ζ、η，均为跨膜蛋白，跨膜区带负电荷，与TCR跨膜区带正电荷的氨基酸残基形成盐桥。每条肽链胞浆区均含有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM）。ITAM的磷酸化和与ZAP-70的结合是T细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一。 • 功能：信号转导,稳定TCR。

  6. CD4 • CD4 为单链跨膜糖蛋白，胞膜外 结构为IgSF成员，共有4个结构域 CD4分子的第一、二个结构域可与 MHCII类分子的非多态区结合。第一 个V样结构域是HIV的受体。 • CD4是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体，通过胞外区与APC细胞表达的MHCII类分子结合，其胞浆区与p56lck激酶的结合，参与信号转导。 • CD4 +T细胞为辅助性T细胞（Th）

  7. CD8 • CD8 • 参与T细胞活化和增殖的信号转导。 • CD8 T细胞是细胞毒性T细胞。CD8也是T细胞的辅助受体，可以增强相应抗原肽-MHC分子结合后的信号刺激。

  8. 三、协同刺激分子受体 初始T细胞的完全活化需要双信号的协同作用，一是TCR识别抗原产生的第一信号，二是APC/靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应的协同刺激分子受体相互作用产生的第二信号。

  9. 1.CD28和CTLA4（CD152） CTLA4仅表达于活化的CD4+和CD8+T细胞上。 二者均为B7的配体，其中CD28-B7结合产生协同刺激信号，促进T细胞的增殖、分化；而CTLA4 -B7结合产生抑制信号，抑制T细胞活化信号的转导。 2.ICOS：配体为B7-H2。ICOS在CD28之后起作用，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，上调T细胞黏附分子的表达，促进T细胞增殖。

  10. 3.PD-1 表达于活化的T细胞，配体为PD-L1和PD-L2。抑制T、Ｂ细胞的增值等，参与外周免疫耐受的形成。 4.CD2：即LFA-2，又称绵羊红细胞（SRBC）受体 配体是CD58 ， 介导细胞间的黏附作用。

  11. 5. .CD40L：主要表达于活化的CD4+T细胞，其配体为CD40,主要促进B细胞的活化。 6.LFA-1和ICAM-1：二者均可表达在T细胞膜上，互为配体， 介导细胞间的黏附作用。

  12. 3．丝裂原受体 不同丝裂原可选择性作用于T细胞或B细胞。刀豆素A(ConA)、植物血凝素(PHA)和美洲商陆( PWM)等可诱导T细胞增殖。为在体外检测细胞免疫功能，可应用PHA等刺激人外周血T细胞，以观察T细胞增殖程度，此即淋巴细胞转化试验（lymphocyte transforming test）。 4. MHC抗原 所有T细胞均表达MHC-Ⅰ类分子，人T细胞被激活后还可表达MHC-Ⅱ类分子，故后者亦可视为活化T细胞的标志。

  13. 第三节 T细胞亚群 • T细胞是高度异质性的细胞群体，根据不同的分类方法可将T细胞分为不同的亚群。 • 一、根据所处的活化阶段分类 • 1.初始T细胞：未接受过抗原刺激的成熟T细胞 • 2.效应T细胞：向外周炎症组织迁移，发挥免疫效应,如:Th、Tc、Tr • 3.记忆T细胞（Tm）：介导再次免疫应答，接受抗原刺激后可迅速活化，并分化为效应T细胞和记忆性T细胞。

  14. 二、根据表达的TCR类型不同分类： 为αβT细胞和γδT细胞，二者均为CD2+CD3+。 • １. γδT细胞 表型：多为CD4-CD8-DN细胞，少数为CD8+细胞） 数量与分布：数量少，低于成熟T细胞的５％；主要分布于 皮肤、肠道等的黏膜，某些胸腺内早期T细胞也为γδT细胞。 功能：γδT细胞的TCR其多样性有限，主要发挥非特异性杀 伤功能，参与机体针对某些病原体的免疫防御。 ２.αβT细胞 多为CD4+或CD8+SP细胞。在末梢血中，αβT细胞占成熟T细 胞的90%～95％。αβT细胞识别由MHC分子提呈的抗原肽， 并具有自身MHC限制性，是体内参与特异性免疫应答的主要 淋巴细胞类型。

  15. 三、 根据T细胞是否表达CD4或CD8分子分类 分为 CD4+T细胞和CD8+T细胞。 • 通常CD4+T细胞和CD8+T细胞是指表达TCR αβ的T细胞。60-65%TCR αβT细胞表达CD4分子；30-35%TCR αβT细胞和部分TCR γδT细胞表达CD8分子。

  16. (一)CD4+T细胞亚群 CD4+Th细胞根据分泌细胞因子的不同又可分为不 同的亚群,从而发挥不同免疫效应，包括Th1 、 Th2、 Th3 、 Tr1 、Th17 . • Th1细胞： 主要分泌IFN-γ、IL-2、IL-12和TNF等CK，其功能是： 1)主要效应功能:增强吞噬细胞介导的抗感染免疫,特别是抗细胞内寄生菌的感染。 2）Th1细胞也是迟发型超敏反应的效应T细胞，介导迟发型超敏性炎症有关的免疫应答，有时也称为TDTH细胞。

  17. 2.Th2细胞：主要分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等细胞因子。2.Th2细胞：主要分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等细胞因子。 功能： Th2细胞分泌的CK可刺激B细胞增殖并产生抗体，故其主要功能为辅助体液免疫应答。此外在对蠕虫感染和环境变应原的应答中，主要是Th2细胞参与。 Th1或Th2细胞均由Th0细胞分化而来，诸多因素可影响其分化。其中，最为重要的影响因素是细胞因子的类别和细胞因子之间的平衡对Th0细胞的分化具有重要的调节作用。

  18. Th1、Th2细胞除了具有上述功能外，还参与了病理炎症反应。 许多疾病的发生和结局与Th1细胞/Th2细胞的失衡有直接的关系。 如: • 类风湿关节炎和多发性硬化与Th1细胞因子分泌过多有关 • 支气管哮喘、特应性皮炎与Th2细胞因子分泌过多有关。

  19. 3. Th3细胞：分泌大量的TGF- β • 主要效应功能: • 抑制Th1细胞介导的免疫应答和炎症反应； • 抑制B细胞、CTL细胞和NK细胞的增殖和功能，抑制淋巴细胞合成细胞因子以及拮抗TNF的生物学作用。 • 4.Tr1细胞：分泌大量的IL-10，免疫抑制 • 5. Th17：分泌IL-17，参与固有免疫和某些炎症的发生。

  20. （二）CD8+T细胞 CD8+T细胞中最主要的一个功能亚群是Tc细胞（CTL） • Tc细胞的主要功能是特异性杀伤靶细胞,Tc 细胞杀伤效应的主要机制为： • ①分泌穿孔素(perforin)、颗粒酶（granzyme）或淋巴毒素等直接杀伤靶细胞； • ②通过高表达FasL导致Fas阳性的靶细胞凋亡。

  21. 四、效应T细胞根据其功能不同分类 • 1.Th细胞 ： CD4+T细胞 受抗原刺激后可分化为Th 1、Th 2、Th3、Th１７、Tr１效应Th细胞，分别分泌不同的的细胞因子，发挥不同免疫效应。 • 2.CTL（Tc）细胞：包括表达TCR αβ和CD8分子的T细胞、表达TCR γδ的T细胞和NK1.1+T细胞。

  22. 3.调节性T细胞（Treg） • 该类细胞在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要的作用．包括以下几类： １）自然调节性Ｔ细胞（nTreg）：来源于胸腺，表型为CD4+CD25+Foxp3＋，约占外周血CD4+T细胞的５％～１０％。功能是抑制自身反应性Ｔ细胞引导，参与肿瘤的发生和诱导移植耐受。 • ２）适应性调节性Ｔ细胞（iTreg）：一般在外周由抗原及其他因素诱导产生，表型为CD4+CD25+Foxp3＋。主要有Th3和Tr1两个亚型，功能见上。

  23. 3.调节性T细胞（Treg） • ３）其他调节性Ｔ细胞：CD8Treg，对自身反应性CD+T细胞具有抑制活性，并可抑制一抑制物排斥反应。 • 此外，Th1、Th 2、NKT、γδT细胞也具有免疫调节活性。

  24. 学习要点： 1.掌握T细胞的表面分子及其作用 2.掌握T细胞的亚群及功能 3.了解Ｔ细胞的分化发育1

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