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药物 . 生命 . 社会

药物 . 生命 . 社会. 程能能 nncheng@fudan.edu.cn. 死刑三联注射液. 硫喷妥钠 (sodium thiopental) ，麻醉剂 , 镇静并丧失意识； 泮库溴铵 (Pancuronium Bromide) ，肌肉松驰剂 , 消除肌紧张 , 抑制呼吸； 氯化钾 (potassium chloride) ，电解质 , 使心脏停止跳动。. 美国多个州死刑注射剂短缺导致 死刑延期. 据 《 每日电讯报 》 报道，美国多个州的监狱用于注射死刑的药物用尽，不得不推迟大多数死刑的行刑期。

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  1. 药物.生命.社会 程能能 nncheng@fudan.edu.cn

  2. 死刑三联注射液 • 硫喷妥钠(sodium thiopental)，麻醉剂,镇静并丧失意识； • 泮库溴铵(Pancuronium Bromide)，肌肉松驰剂, 消除肌紧张,抑制呼吸； • 氯化钾(potassium chloride)，电解质, 使心脏停止跳动。

  3. 美国多个州死刑注射剂短缺导致死刑延期 据《每日电讯报》报道，美国多个州的监狱用于注射死刑的药物用尽，不得不推迟大多数死刑的行刑期。 由于注射剂硫喷妥钠(sodium thiopental)严重不足，美国用这种药物执行死刑的俄克拉荷马州、俄亥俄州、华盛顿州、加利福尼亚州、肯塔基州和亚利桑那州行刑受阻，甚至引发先为哪个死刑犯行刑的争论。 据悉，目前美国只有一家制药厂生产硫喷妥钠，由于原料问题，至少要到明年一月才能生产出新一批药品。 2010年09月29日 凤凰网

  4. 上海：碘片、海带告急！ • 上海医药在上海地区的碘片库存3月14日下午已卖完，正积极组织备货。 • 在碘片告急的同时，与碘片相关的制药企业也表现出不一般的行情。力生制药（002393）（002393.SZ），早盘一度被拉升，涨幅达7% • 在上市公司中，力生制药是唯一一家具有碘化钾批准文号的生产企业。

  5. 现代新药开发过程 体外研究 动物实验 临床试验 上市应用 I期试验 (安全， 药动学) 生物制品 先导化合物 II期试验 (对病人 有效吗) 有效性 选择性 作用机理 III期试验 (在实际环境下 对病人安全 有效吗) IV期试验 化学合成 (上市后监测) 8-9y NDA 2y 4y IND 20y

  6. 现有药物 • 对因治疗：去除致病原因的治疗 （20%） • 细菌感染较好，但耐药严重 • 病毒感染效差 • 对症治疗：缓解疾病症状的治疗 （70%） • 不能逆转疾病进程 • 补充或者替代治疗：用外源性物质补充或替代体内缺乏的该物质的治疗 （10%） • 不能根本改变疾病疾病进程

  7. 我国新药的定义变迁 2004年，国家药监局一共受理了10009种新药申请，而同期美国FDA仅受理了148种。 • 原《药品管理法》中关于新药是指“在我国首次生产的药品” • 新颁布的《药品管理法实施条例》对“新药”做出权威界定：“未曾在中国境内上市销售的药品就是新药” • 新药证书的范围也将限定为“未曾在中国境内上市销售且活性成分或药物处方不同的药品” • 美国FDA的新药概念:该药的治疗成分从未通过任何成员国或地区的法律认可。

  8. 我国新药(化学药)注册分为六类: 1.未在国内外上市销售的药品 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 引自《药品注册管理办法》

  9. 全球医药市场继续保持快速增长发展势态

  10. 大型跨国制药公司继续占据市场竞争优势地位，产业集中度进一步增强大型跨国制药公司继续占据市场竞争优势地位，产业集中度进一步增强 2004年全球各地区的医药品销售额 全球医药20强企业市场集中化趋势 欧美日三大医药市场份额

  11. 新药研发竞争激烈，研发投入不断增加 2004年全球新药研发投入10强医药企业

  12. 我国药学的发展现状 • 制药企业2000多家，年产原料药30多万吨，仅次于美国； • 国内临床上使用的化学药物97%以上为国外研制，为仿制大国 • 中药和天然药大国，但市场份额仅3-5%

  13. 挑 战 整体上创新能力弱，自主创新产品少, 难以参 与国际研发竞争 • 我国人口占全世界22％,但医药产业产值约占全球7％ • 2004年我国医药产业销售总额为3,254亿元人民币，仅相当于发达国家一个大的制药公司的规模 • 97%以上药品是仿制外国的品种，医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强烈冲击 • 创新能力低，缺少具有自主知识产权的“重磅炸弹”式的创新药物 • 规范化、标准化程度低，制约新药进入国际医药主流市场

  14. 企业规模小,自主创新产品少,市场竞争力弱 • 尚缺乏真正意义的大型医药企业，销售前20位 医药企业总和580 亿元人民币，约合70 亿美元，远不及国际第10 位制药企业的年销售额 • 产品出口以原料药，甚至化工原料为主，经济附加值低 • 中药以原药材、初级产品、食品添加剂出口为主 • 技术附加值较高的新制剂、新剂型处于落后状态 • 药物品种低水平重复，一个仿制药物或制剂有几十家、上百家企业竞相申报

  15. 药物创新研究投入不足, 融资渠道和机制尚不健全 • 新药研究以科研单位、大专院校为主，投资渠道单一 • 新药研究投入总量远不及一个跨国企业的投入 • 政府投入近年来虽不断加大，但有限投入相对分散，管理条块多，尚须提高投入效率 • 融资渠道和投资环境尚不健全 • 医药企业经济效益低下，缺少投入能力

  16. 12 000 10 000 8 000 6 000 4 000 2 000 0 65–74 < 25 25–34 35–44 45–54 55–64 机 遇 满足人民健康日益增长的迫切需求 不断研究和创制新的优良药物，是我国人口与健康领域的紧迫需求，是保障“人人享有保健”，全面实现小康社会目标、实现经济与社会协调发展的重要任务。 随着我国经济发展、人口增长、结构变化（人口老龄化、城市化）、生活水平提高、疾病谱改变和药品消费观念的转变，药品消费需求的发展空间巨大 医疗保健需求随年龄而增加

  17. 医药工业是一项高新技术密集的产业，它的发展将带来极为巨大的经济效益, 现代医药产业将成为我国21世纪的支柱产业和新的经济增长点之一 我国医药产业尚未摆脱仿制为主的被动局面，为了改变我国 医药经济增长模式，促进我国医药产业跨越式、可持续发展，我国药物研究必须尽快实现由仿制为主到创新为主的历史性转变，我国医药产业必须实现由生产主导型传统产业向研发为动力的高科技产业战略转轨 转变医药产业经济增长方式的迫切需求

  18. 人类基因组计划的完成以及后续功能基因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施，深刻地改变了药物研究开发的思路和策略，形成了新药研究的新模式—从基因功能到药物。 基因 靶标 药物 科学技术的发展提供了难得的机遇 20世纪下半叶以来，生命科学和生物技术的研究成果成为最激动人心的科学成就之一。这些领域日新月异的发展，推动药物研究与医药产业进入了一个革命性变化的新时代。

  19. 2004年1月深圳市赛百诺基因技术有限公司的今又生（Gendicine）获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）的生产批文2004年1月深圳市赛百诺基因技术有限公司的今又生（Gendicine）获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）的生产批文 这是世界上首个获准上市的基因治疗药物 适应症为“与放疗联合试用于现有治疗方法无效的晚期鼻咽癌的治疗”。 P53基因治疗药物在我国率先上市 3380元/支

  20. 药物研发的三种创新模式 • 突破性创新:新化合物、新靶点、新作用机制 • 应用性创新：开发现有化合物的新适应证 • 修饰性创新：对现有化合物结构进行小量修饰，规避专利保护 (me-too)

  21. 最昂贵的“过期药” • 最近，青霉素发明者亚历山大·佛莱明实验室中的一盒失效已久的青霉素样品竟然成为了炙手可热的珍品，竟可卖得11400英镑的高价。 • 它是上个世纪40年代年青霉素刚刚投入医疗用途时期的样品，在盛放样品的密封盒上还写着“佛莱明于1948年制造的青霉素”的字样。 英国《泰晤士报》

  22. 青霉素的发现 Alexander Fleming Discovers Penicillin "One sometimes finds what one is not looking for."

  23. 英国微生物学家 • 苏格兰农场主的儿子 • 沉默寡言的实干家 • 1928年发现青霉素 • 1945年被授予诺贝尔医学奖 Alexander Fleming (1881 - 1955 )

  24. The chance discovery • 1928年9月一天,一只被霉菌污染的金葡菌培养皿 • A stroke of good fortune • 1929年5月发表在Lancet杂志上 • 未纯化,产量低5u/ml,无人体验证,10年沉寂 • 1938年Chain(化学) and Florey(病理)重新开始研究 • 1941年2月首次人体试验刮破脸的警员,5天后断药死亡 • 1943年美国默克公司开始生产青霉素

  25. 医学史上最幸运的研究者 ? 弗莱明的发现，至少需有下述的条件作保障:1.来源不明的青霉菌孢子落入葡萄球菌培养基中。2、弗莱明未将培养基放在37摄氏度的温箱中，也未清洗，而是放置在室温下。3、天气的配合。当年的气温记录显示，恰好在7月28至8月10，伦敦有一段十分难得的凉爽天气，极其适合青霉菌先行生长成熟，并产生了青霉素。而8月10号以后，气温则明显升高有利于葡萄球菌快速生长，以至于发生了溶菌现象。4、或许还要加上，在弗莱明刚进实验室，尚未着手清洗培养皿时，其前任助手恰好到来叙旧。

  26. 青霉素为何需要量如此大? • 迅速以原型从尿中排泄 • 半衰期30分钟

  27. 启示…… • 有准备的头脑 • 不轻易放过每一个细节 • 如果及时由突破扩大成果……(权威,交流,合作)

  28. 发明伟哥纯属偶然 • 美国的穆拉德博士因发现一氧化氮能促使心血管扩张而荣获1998年诺贝尔生理学医学奖 • 他的这项发现还导致了抗阳痿药物万艾可(俗称“伟哥”)的发明。因此被称为“伟哥之父”。 • 最初临床试验的适应症是冠心病,但一直无法证明其疗效

  29. 陈水扁荒唐告奥巴马 原理竟参照“伟哥” • 陈水扁为摆脱涉嫌贪污等官司，“另辟战场”跨海控告美国总统奥巴马 • 要求美国军事法庭颁发特别命令:“释放陈水扁，保障人身自由。” • 代理人以“吃伟哥”解释控告奥巴马和陈水扁弊案间的关系。他说，伟哥原本是治疗心脏病的药，但这个药吃了以后，“第二个器官”居然有用，所以现在大家把那个“好处”通通往“第二个地方”去想。 中国台湾网2009年9月24日

  30. James Whyte Black与普奈洛尔的发现 • Won 1988 Nobel Prize (Medicine) for Propranolol and cimetidine • The NobelCommittee in 1988 called the invention ofpropranolol “the greatest breakthrough. . . againstheart illness since the discovery of digitalis 200years ago” • Propranolol was the first cardiacdesigner drug • "I wish I had my beta-blockers handy.“ designer drugs are drugs produced by a minor modification in the chemical structure of an existing drug, resulting in a new substance with similar pharmacological effects. (1924.6 – Scotland)

  31. 与普奈洛尔发现相关的事件 (丙奈洛尔Pronethalol )

  32. 普奈洛尔的化学结构

  33. Black主要经历 • 1924年出生于苏格兰艾丁顿 • St. Andrew’s University (Scotland) MB • 1947年新加坡医学院生理学讲师 • 1950年伦敦Glasgow Veterinary School生理学讲师 • 1956年Imperial Chemical Industries Pharmaceuticals (英国ICI制药公司)

  34. 主要研究过程 • 父亲在一次交通事故后死于心绞痛发作 • 当时主要治疗是硝酸甘油与静止休息 • “减少心肌氧耗与增加心肌血供应同样有效” • 埃尔利希的”受体理论”当时尚未获得广泛认同 • 设想:阻断心脏β受体抑制心脏兴奋耗氧

  35. 启示…… • 新药发现的新思路:在理解心脏心理病理过程的基础上定向合成新化合物 • 开放活跃的思维:接受新观念、新理论，即使在它们还不够成熟时 • 敏锐的市场前景洞察力：紧密联系临床医学、及时地专利保护 (boehringeringelheim 与一座金矿失之交臂) 德国伯林格殷格翰公司

  36. 阿司匹林的新用途：抗血小板 • 阿司匹林作为一种抗血小板药物已经被充分评估 • 阿司匹林可以使血管性死亡减少15%、非致命性血管事件减少30% • 心肌梗死的一级预防首选药 • 一级预防的含义是针对所有尚未发生心肌梗死，但存在年龄大于50岁、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、冠心病家族史等高危因素的人群所采取的预防措施，预防首次心肌梗死的发生

  37. 阿司匹林的新用途：预防肠癌 • 《柳叶刀》杂志发表的一项研究结果中指出：低剂量阿司匹林可防结肠癌。 • 长期服用低剂量阿司匹林（75到300毫克/天）可使患结肠癌几率降低24％，使死于结肠癌的几率降低35％

  38. 质子泵抑制剂 らんぞう？ 奥美拉唑 瑞典Astra,1989 兰索拉唑 日本武田，1991

  39. 新药的来源 • 发现、分离新的天然化合物 • 设计、合成新化合物 • 对现有化合物进行结构修饰 • 基因工程药物

  40. 案例：重组链激酶(r-SK) • 1999年上海医学院分子遗传实验室”宋后燕”课题组完成 • 获国家科技进步二等奖 • 我国第一个有自主知识产权的一类生物技术新药 • 成果获得1470万元转让收益，第一完成人宋后燕教授一人独得120万元奖励，成为"按技术要素分配第一人“ • 对传统职务发明的一次彻底的思想颠覆

  41. 一种制备重组链激酶的方法 • 专利号：94112106.2 • 专利权人:上海医科大学/发明人:宋后燕 • 要点: • 国外各公司用致病性溶血性链球菌作生产菌株，工艺复杂，成本高,产品杂质含量高 • 本发明的技术方案是:从人体口腔分离溶血性链球菌，从培养液中提纯链激酶，测定N末端和C末端5个氨基酸顺序作设计引物的参考 • 用溶血性链球菌大分子DNA作模板，通过PCR直接扩增链激酶基因 • 链激酶基因与原核表达载体例如含PL、PR启动子、 CIT857基因以及5SRNA终止信号的原核表达载体PLY-4质粒组成高效表达质粒PSTE-SK-1 • PSTE-SK-1转化大肠杆菌K802，用温度诱导γ-SK基因的表达 • 通过发酵技术扩增工程菌，发酸参数为温度28℃～42 ℃ • 发酵后用高压破碎细菌，离心收集包涵体，再用凝胶过滤，离子交换二步法纯化产品

  42. 链激酶的临床应用 • 深静脉血栓形成 (经济舱综合征 ) • 肺栓塞 • 中央视网膜动静脉血栓形成 • 冠心病：心肌梗塞 (<6h)

  43. 成本-效果分析 治疗 人均费用($)降低死亡 CER($) 增量成本($) r-TPA 2000 7.2% 27,778 462,500 链激酶150 6.8% 2,206 2000 - 150 增量成本效果比 = = 462500 0.072 - 0.068

  44. coronary heart disease = CHD 冠状动脉粥样硬化性心脏病 或 缺血性心脏病

  45. 动脉粥样硬化血栓形成*是全球第一大死亡原因1†动脉粥样硬化血栓形成*是全球第一大死亡原因1† 爱滋病 5.1 肺病 6 (% 所有死亡) 外伤 9.1 癌症 12.6 传染病 17.8 动脉粥样硬化血栓栓塞* 28.7 0 5 10 15 20 25 30 死亡率 (%) *缺血性心脏病, 脑血管病, 高血压心脏病,和inflammatory heart disease †全球的定义为 WHO 成员国地区 (非洲, 美洲,中东, 欧洲, 东南亚和西太平洋) 1. The World Health Report, 2002, WHO Geneva

  46. 粥样硬化的冠状动脉之横切面 增厚的内膜 狭窄的管腔 脂质沉积

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