Съвременна терапия на бронхиална астма

1. Съвременна терапия на бронхиална астма Павел Николаев Ангелов III курс – медицина, 10 гр. МУ – София (2009 г.)

2. Дефиниция Бронхиалната астма представлява алергично хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, което се характеризира с повтарящи се пристъпи на задух. Задухът се дължи на преходен спазъм на мускулатурата на дихателните пътища, оток на бронхиалната лигавица и свръхсекреция на бронхиалните жлези.

3. Цели на терапията Целите на успешната терапия на бронхиалната астма бяха формулирани през 2002 година в публикацията “Глобална стратегия за лечение и превенция на бронхиалната астма” и включват следното (в тази статия се разглежда лечението на бронхиалната астма  извънпристъпните периоди, терапията на острите астматични атаки е обект на отделна статия): *Постигане пълен контрол върху симптоматиката.  *Профилактика на астматичните екзацербации. *Поддържане на белодробната функция на нива близки до нормалните. *Поддръжка на нормална физическа активност на пациента. *Предотвратяване страничните ефекти на противоастмените препарати. *Предотвратяване развитието на нереверзибелни бронхиални стеснения. *Предодвратяване преждевременната смърт на астматиците.

4. I. Профилактика 1. Нефармакологична профилактика • Избягване на алергенна експозиция • Пациените страдащи от астма индуцирана от физически усилия трябва да избягват неконтролирана физическа активност • Препоръки за кърмене на бебетата при пациентки с фамилна анамнеза за атопия, като профилактична мярка срещу развитие на астма при новороденото • Диетарни мерки • Намаляне на тютюнопушенето • Животинските (кучешки, птичи или котешки) алергени са мощни причинители на астматични пристъпи. Препоръчва се семействата на пациенти страдащи от бронхиална астма да не отглеждат домашни животни 2. Фармакологична профилактика • Ежедневен прием на 325 мг аспирин намаля астматичния риск при пациенти над 40 годишна възраст с 22% • приложението на кетотифен при деца с атопичен дерматит води до редукция на вероятността от развитие на бронхиална астма (билкови продукти:Prospan се ползва като допълнителна терапия при това заболяване).

5. II. Фармакологична терапия Фармакотерапевтичните лекарствени групи се различават до известна степен от фармакологичните, като една от целите на фармакотерапията е да обобщи по практически ориентиран начин наличните фармакологични представители. Фармакотерапевтично лекарствата ползвани за лечение на бронхиална астма са следните: • 1. Противовъзпалителни лекарства: кортикостероиди (инхалаторни и орални), стабилизатори на мастоцитите и анти левкотриени; • 2.Бронходилататори: неспецифични симпатикомиметици, бета миметици, антихолинергични препарати (за парентерално и инхалаторно приложение) и • 3.Комбинирани медикаменти: симпатикомиметик/инхалаторен кортикостероид, краткодействащ инхалаторен кортикостероид/инхалаторен кортикостероид с продължително действие и стабилизатор на мастоцитите/бронходилататор. Лекарствата за лечение на бронхиална астма също така се подразделят на: 1. Л-ва ползвани за постигане на стратегически контрол върху астмата: кортикостероиди, кромогликат, недокромил, теофилин със забавено освобождаване, бълго действащи бета 2 миметици, кетотифен, антилевкотриени, анти IgE, антихистамини втора генерация, антиген специфична имунотерапия; 2. Л-ва ползвани за купиране на острите астматични пристъпи: кратко действащи инхалаторни бета 2 миметици, кортикостероиди за системна употреба, инхалаторни антихолинергици, теофилини с кратко действие, ефедрин/адреналин - парентерално. Тези лекарства обикновено не се използват ежедневно, а само при поява на пристъп. Те са достъпни под формата на дозирани инхалаторни системи и са много удобни за употреба при нужда.

6. II. 1. Симпатикомиметици Приложението им релаксира гладката мускулатура и инхибира отделянето на вазоконстрикторни субстанции от мастните клетки. Те също така инхибират микроваскуларното изпускане и увеличават муколициарния транспорт чрез увеличаване на цилиарната активност или чрез повлияване образуването на мукозната секреция. На клетъчно ниво действието им е медиирано от стимулиране аденил циклазата и повишено образуване на сАМР във въздухопроводните пътища. Има две главни показания за ползване на орални Бета2 рецепторни миметици: (1) като кратък лечебен курс при малки деца под 5 години, които не могат да се справят с аерозолните лекарствени форми и (2) при пациенти с тежко степенна астма, при които приложението на небулизатори ще влоши кашлицата и бронхоспазъма. Първоначалното приложение на бета адренерагични агонисти подтиска отделянето на инфламаторни медиатори от мастните клетки, но продължителната им употреба не редуцира бронхиалната хиперсензитивност. 1.1. Въздействащи на Бета1 и Бета2 рецепторите. Приложеинето на ефедрин съдържащи препарати при възрастни пациенти с простатна хиперплазия може да доведе до задръжна на урина дори пациентът да е нямал такава преди терапията. • Epinephrine – прилага се 0.5 мл субкутанно, началото на действието започва след 15 минути и продължава 60-90 минути • Ephedrine – прилага се 20-50 мг субкутанно, венозно или мускулно • Isoproterenol (Isoprenaline) – при една инхалация се отделят 80–120 mcg, началото на ефекта започва след 5 минути и продължава до 90 минути

7. II. 1. Симпатикомиметици 1.2. Въздействащи върху Бета2 рецепторите • Кратко действащи – началото на ефекта им настъпва 1-3 минути след инхалация и продължава 4-6 часа. Ползват се за лечение на екзацербациите и за профилактика на астмената симптоматика. • Albuterol – може да се ползва при пациенти над 4 годишна възраст, дневната доза е 1 инхалация през 4 часа. Една доза от препарата осигурява 100 гами салбутамол. • Levalbuterol – всяка инхалация отделя 45 гами левалбутерол, дневната доза е 2 инхалации през 4 часа. *Metaproterenol -  всяка доза осигурява 0.65 мг метапротеренол. Дневната доза е 2-3 инхалации през 3-4 часа. Ползва се при пациенти над 12 годишна възраст. Метапротеренол солуцио за орална употреба може да се ползва и при деца под 5 годишна възраст. • Terbutaline – ползва се само субкутанно, единичната доза е 0.25 мг, общата доза за 4 часа не трябва да надвишава 0.5 мг. Ползва се при пациенти над 12 годишна възраст. • Pirbuterol – всяка доза на инхалатора съдържа 200 гами пирбутерол, дневната доза е 2 инхалации през 4 часа. Ползва се при пациенти над 12 годишна възраст • С продължително действие – единичната инхалация от тези препарати осигурява бронходилатация с продължителност над 12 часа • Salmeterol – суха субстанция за инхалиране съдържаща 50 гами в 1 блистер, дневната доза е 1 блистер през 12 часа. • Formoterol – суха субстанция за инхалиране, всяка капсула съдържа 12 гами, дневната доза е 1 капсула през 12 часа. Приложението на формотерол + инхалаторни кортикостероиди води до намаляне на астма свързаните хоспитализации.

8. II. 2. Метилксантини Предизвикват директна бронходилатация и упражняват противовъзпалителен ефект.Приложението на метилксантините (теофилин, аминофилин кофеин), инхибира няколко вида фосфодиестерази, които води до повишаване интрацелуларнитне концентрации на cAMP и cGMP, което води до сърдечна стимулация и гладко мускулна релаксация. Друг механизъм по който действат метилксантините е инихбирането на повърхностно клетъчните рецептори за аденозин, които модулират аденилциклзната активност, което предизвиква релаксация на гладката мускулатура и инхибира отделянето на хистамин от мастоцитите. • Theophylline е препарат от трета линия, има и много лекарствени взаимодействия – първоначалната доза е до 10 г/кг, максимално до 300 мг дневно, постепенно се увеличава но 200-300 мг през 8-24 часа. Теофилин подобрява астматичната симптоматика по добре от Montelukast. Ниските дози от теофилин са подходящи за астматици, които не желаят да приемат инхалаторни кортикостероиди или нямат средства за по добра терапия. Пациенти приемащи Montelukast и ниски дози теофилин, имат по ниски нива на кардиоваскуларните инфламаторни маркери и липидни нива • Aminophylline (Novphyllin film-tab 100mg), представлява теофилинетилендиамин. Има добра резорбция в СЧТ.

9. II. 3. Мускаринови антагонисти Tе инхибират ефекта на ацетилхолина върху мускариновите рецептори. В бронхите ацетилхолина се отделя от еферентните краища на вагусните нерви и увеличава секрецията на мукус. Този клас препарати са ефективни бронходилататори, но не могат да предотвратят развитието на астматичната симптоматика • Atropine– използва се венозно или субкутанно в доза 1-2 мг при астматичен пристъп. • Ipratropium (Atrovent) – прилага се инхалаторно, в една доза от препарата се съдържат 18 гами Ipratropium, прилага се в доза 2 инхалации 4 пъти дневно.

10. II. 4. Стабилизатори на мастните клетки II. 5. Цинкови соли Цинковите йони влизат в състава на над 700 ензима. Те играят важна роля в синтезата на ДНК и РНК. Тези препарати се пилагат пи ХОББ и БА: *Zine Aspartate (oxyrich) *Zine sulphate (Zincteral) • предотвратяват изхвърлянето на медиатори от мастоцитите, които предизвикват възпаление в бронхите и бронхоспазъм - Ketotifen – блокита H1-хистаминергичните рецептори инхибира ензима PD. • Cromolyn – инхалатора отделя с 200 мг при едно впръскване, ползват се 2-4 впръсквания 4 пъти дневно • Nedocromil – инхалатора отделя 1.75 мг на впръскване ползват се 2 впръсквания 4 пъти дневно

11. II. 6. Глюкокортикоиди Приложението им не води до директна бронходилатация, но редуцира бронхиалната реактивност и намаля честотата на астматичните екзацербации. Основание за употребата им при астма е техния широк противовъзпалителен ефект, медииран частично чрез инхибиране образуването на възпалителни цитокини. Ефекта им върху бронхиалната обструкция е медииран частично от способността им да потенциират действието на ендогенните бета 2 миметици. Хроничната им употреба редуцира бронхиалната активност. 5.1. Глюкокортикоиди за инхалаторна употреба – инхалацията на 400 гами глюкокртикостероид дневно е еквивалентна на оралното приложение на 15 мг преднизолон, но с по-малко изразени системни реакции. Понякога изминава седмица преди да се разгърне пълния ефект от приложението на този клас препарати. Ниските ежедневни дози инхалаторни кортикостероиди не водят до забавяне растежа на децата. Лечението с високи дози инхалаторни кортикостероиди води до доза зависима радуцкия в разстежа, обаче това не води до изостяване на общото развитие на организма като сумаризиран ефект, просто организма превъзмогва с течение на времето това ятрогенно въздействие . Употребата на инхалаторни кортикостероиди не е свързана с някакъв голям риск от развитието на малформации в плода и е най-безопасната засега алтернатива за лечението на бременните астматички. Будезонид препарат спадащ към ФДА категория В, а всички останали инхалаторни кортикостероиди към категория С. • Beclomethasone – шпрея отделя 40 или 80 гами беклометазон при едно впръскване, дневната доза е 2-3 пъти по 40 гами или 1-2 пъти по 80 гами • Budesonide (Budenofalk; Budesonid forte; Budesonid mite;Budiair Jet; Budiair MDI;Neo-Rinactive;Pulmicort 0.25mg/ml;Pulmicort Turbuhaler;Symbicort Turbuhaler 160/4.5mcg/inhalation;Symbicort Turbuhaler 80mcg/4.5mcg/inhalation;Tafen Novolizer 200 µg inhaler + cartridge;Tafen Novolizer 200µg cartridge  )– при една инхалация се отделят 200 гами, дозата е две инхалации дневно • Flunisolide – инхалациите сдържат 100 или 250 гами, дозата е 2-4 инхалации дневно • Fluticasone (Flixonase, Flixotide) – има различни лекарствени форми отделящи 44, 110, 120 или 220 гами при едно впръскване. Дневната доза е 110-120 гами през 12 часа. Приема на препарата в дневни дози между 500 и 2000 гами при деца на възраст между 4 и 10 години води до сериозни странични реакции и не се препоръчва като стандартна терапия. След тази възраст ятрогенията се преодолява постепенно. При деца, които са лекувани със средни дози от перарата и им се налага операция по някакъв повод се налага преодперативно приложение на хидрокортизон срещу адреналната недостатъчност (Arch Pediatr. 2007 Feb) • Triamcinolone (Nasacort, Polcortolon) – инхалациите съдържат 100 или 240 гами, използват се 2-4 инхалации дневно. • Ciclesonide -  Това е най-новия и най-мощен инхалаторен кортикостероид, който не предизмиква странични реакции дори употребен във високи дози. Прилага се веднъж дневно в доза 80, 160 или 320 гами

12. II. 6. Глюкокортикоиди 5.2. Глюкокортикоиди за орална употреба • Methylprednisolone – максималната доза е 50-60 мг прилагана през ден • Prednisolone – максималната доза е 50-60 мг прилагана през ден 5.3.Глюкоктикоиди за инхалаторна употреба & бета миметик: *Seretide discus (Fluticasone 100, 250 или 500 mcg & Salmeterol base 50 mcg в 1 доза) *Seretide inchaler (Fluticasone 50, 125 или 250 гами + Salmeterol base 25 гами в 1 инхалация) дозата е по 1 инхалация през 12 часа. Приложението на Серетид води до увеличаване на FEO1 със 60-65% над изходните стойности; *Symbicort turbuchaler (Bedesonide 320 гами & Formoterol 9  гами  в 1 инхалация) *Symbicort turbuchaler (Budesonide 160 или 80 гами + Formoterol 4.5 гами в 1 инхалация) дозата е минимум 2 х 1 инхалация. Като смарт режима предвижда инхалации толкова често колкото са нужни на пациента.

13. II. 7. Левкотриенови модификатори(блокери) Ползват се като протектори срещу екзацербациите. най-честата им странична реакция е повишаване на чернодробните трансаминази, реверзибелен медикаментозен хепатит и хипербилирубинемия. Има съобщения за развитието на синдром на Churg-Strauss по време на терапия с тези препарати 6.1. Левкотриенови рецепторни антагонисти – цистенил левкотриените (cys-LTs) включват: левкотриен С4, левкотриен Д4 и левкотриен Е4, всички те са мощни констриктори на бронхиалната гладка мускулатура (около 1000 пъти по-мощни от хистамина). Рецептора отговорен за действието им е cys-LT1, като лекарствените средства от този клас компетитивно инхибират свързването на ендогенните левкотриени с този рецептор, което води до гладко мускулна релаксация. • Zafirlukast се прилага по една таблетка (20 мг) 2 пъти дневно • Montelukast (Singulair) се прилага в доза една таблетка (10 мг) вечер. При деца с интермитентна астма 30-40 дневното приложение на препаратът като част от терапията за овладяването на острата вирусна екзацербация води до подобряване на общата прогноза (Am J Respir Crit Care Med 2007) 6.2. Инхибитори на левкотриеновата синтеза – образуването на левкотриени зависи от липооксигенацията на арахидоновата киселина от 5-липооксигеназата. Препаратите от този клас инхибират мощно и селективно този ензим • Zileuton – една таблетка (600 мг) 4 пъти дневно

14. II. 8. Анти IgE терапия Tози клас препарати представляват моноклонални антитела насочени срещу тази част от IgE, която се свързва с FCe-R1 и -R2 рецепторите разположени върху мстоцитите клетки и базофилите. Идеята на тази терапия  да се предотврати дегранулацията на мастните клетки индуцирана от алергените. Показание за употребата на този клас препарати е астма с повишени нива на IgE, ако няма такава елевация > не се ползват. • Omalizumab (Xolair/Ксолаир)– представлява хуманизирано моноклонална антитяло, което се свързва с циркулиращият IgE в кръвта. Прилага се субкутанно при пациенти над 12 годишна възраст, дозата е 150-375 мг субкутнно през 2-4 седмици. Годишната стойност на терапията е 12 000 – 15 000 долара. Показани за тази терапия са само пациенти с алергична астма. Приложението на инхалаторни кортикостероди не се преустановява, дори не се намалят дозите на стандартната терапия. Честотата на астма екзацербациите при пациенти с тежкостепенна астма, която не може да се контролира с други средства се редуцира  с 59-64% в рамките на 12 месечен период след завършване на 1 курс с препарата. Терапевтичната ефикасност на Ксолаир е 70% при пациенти с бронхиална алергична астма в ІІІ и ІV стадий. По принцип показани за лечение с този препарат са всички астматици, чиято астма не може да се контролира от дневното приложение на 1000 гами беклометазонов еквивалент).

15. III. Хирургично лечение: Процедурата се нарича бронхиална термопластика и се състои в редукция обема (обикновено до 50%) на бронхиалната гладка мускулатура - сигнификантно се подобрява симптоматиката дори при кортикозависимите пациенти. Ползва се при пациенти както със средно тежка така и при тежко протичаща астма. Първия терапевтичен ефект се наблюдава 3-5 седмици след извършването на процедурата. Постефектът от терапията продължава до 2 години.

16. Терапии в процес на развитие Понастоящем се тестват над 30 нови стратегии за лечение на бронхиална астма, като терапията чрез използването им ще е разгърната в няколко направления: 1. Нови бронходилататори: нови бета 2 агонисти, лекарства повишаващи цикличния АДМ, лекарства повишаващи цикличния ГМФ, селективни антихоленергици, блокери на К канали; 2. Медиаторни антагонисти: нови антилевкотриени, простагландинови инхибитори, ендотелинови антагонисти, антиоксиданти, модулатори на пуриновите рецептори, триптазни инхибитори; 3. Приложение на цитокини и приложение на цитокинови инхибитори: инхибитори на Т 2 цитокините, антилевкотриени, интерферони, инхибитори на проинфламаторните цитокини; 4. Хемокинови инхибитори:CCR инхибитори; 5. Нови противовъзпалителни препарати: нови кортикостероиди, фосфодиестераза 4 инхибитори, инхибитори на транскрипцията, МАП киназа инхибитори, инхибитори на тирозин киназата, блокери на клетъчната адхезия; 6. Превантивни стратегии, които ключват: специфична антигенна ваксинация, пептидна имунотерапия, СЖП нуклеотиди и 7. Генна терапия разгърната в 2 направления: генен трансфер и приложение на олигонуклеотиди.