临床试验中统计方法的应用

1. 临床试验中统计方法的应用

2. 新药的上市经临床前的各项基础研究后，其有效性和安全性的评价需要临床试验加以确认。新药的上市经临床前的各项基础研究后，其有效性和安全性的评价需要临床试验加以确认。 临床试验是一种医学研究的方法，属于实验性研究的范畴。通过成功的临床试验能科学的评价药物、疗法和预防性干预措施的效果及副作用，并使试验结果外推到总体病人或总体人群。

3. 临床试验研究必须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排，同时最大限度的控制试验误差，提高试验质量，结合临床知识对试验结果进行科学的分析，以保证结果的科学、可信。

4. 为了保证新药临床试验的科学性及准确性，当新药研制单位拿到国家医药管理局的新药审批文件后，第一次召开专家开题讨论会时，临床数据统计分析单位（统计学家）作为第三方参与单位（者）参加会议，同新药研制单位、临床试验单位共同完成课题设计、实施计划。按照不同新药试验类型、试验方法来确定样本量，并负责完成试验随机数字表的制作（计算机产生随机数字，并制备一套应急信封以备用）等工作。

6. 新药临床试验的分期 Ⅰ期临床试验是在人体进行的新药试验的起始期，主要是观察药物的安全性，确定用于临床的安全有效剂量和给药方案，包括药物耐受性试验，药代动力学和生物利用度研究的小规模临床试验。

7. Ⅱ期临床试验是通过随机对照临床试验评价药物的疗效和安全性。 Ⅲ期临床试验为扩大临床试验，是多中心的，在较大的范围内进一步评价新药的疗效、适应证、不良反应、药物相互作用等。

8. Ⅳ期临床试验为上市后的监察，目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性的考察，着重于新药的不良反应监察，其次为研究和鉴定药物的远期疗效和新的适应证。

9. 多中心试验 指多位研究者按同一方案，在不同地点、单位同时进行的临床试验，同期开始和结束。 优点：可较短时间内有较多受试者参与，涵盖面较大，结论可信度较大；有较多研究者参与，有助于提高设计、实施、结果解释水平。 主要研究者为总负责，并作为各中心间的协调研究者。

10. 便倚亦称为误差，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时有关影响因素所致的系统误差，致使疗效和安全性评价偏离了真值。偏倚会干扰临床试验得出正确的结论，所以在临床试验的全过程中均须防范其发生。便倚亦称为误差，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时有关影响因素所致的系统误差，致使疗效和安全性评价偏离了真值。偏倚会干扰临床试验得出正确的结论，所以在临床试验的全过程中均须防范其发生。

11. 一、在临床试验中承担的任务 1、协助研究者完善与修订 研究方案（protocol) 设计病例报告表（case report form) 2、按标准操作规范完成 随机化、设计方案、数据管理等 3、制定统计分析计划书，并完成全部资料 的统计分析，写出统计分析报告。 4、协助主要研究者完善临床试验总结报告

12. CRF表的编制 临床验证病例观察表 病人编号：□□□ 随机号： □□□ 研究负责人： 研究者： 研究单位： 开始入选时间：年月日

13. 病例报告表填写说明 • 随机化的受试者填写此病例报告表，统一使用黑色圆珠笔； • 病例报告表填写务必准确、清晰，不得随意涂改，错误之处改正时需用横线居中划出，并签署修改者姓名缩写及修改时间。

14. 患者姓名缩写三格均需填满，两字姓名填写两字拼音前两个字母，中间用破折号填写；三字姓名填写三字首字母；四字姓名填写前三个字的首字母。 举例： 　　　 李明: 李立明: 东方明智: L-M LLM DFM

15. 所有选择项目的复选框内用 √ 标注。如： • 具体用药剂量和时间不明，请填写NK(未知)； • 不适用的项目，请填写NA； • 未查或漏查，请填写ND。 • 入选、排除标准中有关性别差异的项目，选择NA(无关)；

16. 检查项目结果异常，非属退出标准的应标明是否有临床意义；检查项目结果异常，非属退出标准的应标明是否有临床意义； 试验研究单位测量值不同时应注明测量单位和正常参考值标准 试验期间应如实填写不良事件记录表。记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。

17. CRF表的质量检查 为保证整个试验数据的完整性、准确性，在试验过程中，统计学家、临床监视员、临床医生要对试验单位的CRF表的填写进行抽查，及早发现各种问题，召开协作的临床医院会议，以便及时解决问题，保证整个题目数据的真实性和准确性。

18. 二、临床试验中考虑的统计问题 （1） 探索性试验和确证性试验 @ （2） 观察指标 @ 主要指标、次要指标及复合指标 测量资料转化为分类指标 （3） 偏倚的控制 随机化、盲法 （4） 统计分析 @ 统计计划书、统计分析报告

19. 临床试验设计的内容 试验类型（随机、设盲） 试验设盲法（双盲、单盲、开放） 试验设计（平行组、交叉、析因设计、成组序贯） 随机方法和步骤

20. 1、随机化 在临床试验中，受试者有同样的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者或受试者主观意愿的影响，这样可以使处理组的各种影响因素分布趋于相似。 随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法结合，随机化有助于避免受试者的选择和分组时处理分配可预测性而导致的偏倚。

21. 2、盲法 临床试验的盲法根据设盲的程度不同分为非盲、单盲、双盲。 如果条件许可，尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则应首先考虑单盲试验，在某些特殊情况下，由于一些原因而无法进行盲法试验时，可考虑非盲试验。 盲法的原则应贯彻于整个试验之中。盲底保存在临床试验负责单位和药物注册申请者单位

22. 随机单盲（ blining ) 研究对象不知道给予措施的性质，不知道自己被分配在试验组还是对照组，但医生和研究人员是清楚的。 单盲可避免来自病人方面的干扰。缺点是不能避免研究人员和医务人员的倾向性。

23. 随机双盲（double blind clinical trial) 研究对象与观察者均不知道研究对象的分组情况，只有研究者或研究者指定的人员知道。药物试验要制成大小。形状、颜色、味道与试验药物相同的安慰剂或对照药物。安慰剂常与双盲法配合使用，是控制“安慰”作用的有效方法。对照组除了给予安慰剂外，其他医疗措施。医疗环境、医疗人员等与试验组都处于相同条件。

24. 随机三盲 研究对象、观察者与研究者及论文撰写者均不知道研究对象的分组情况，只有研究员委托的人员掌握密码编号，直到试验结束、结果统计分析完毕、论文撰写初稿完成后才当众揭密。 由于种种原因，目前三盲法用得很少。但三育法确实是一种客观、合理、严肃的临床试验方法，值得提倡。

25. 注意事项 （l）盲法临床试验是一种控制临床试验中偏性的有效方法，但不是一种独立的临床试验方法，在设计时需要与其他临床试验方法配合使用。 （2）盲法临床试验中双盲法用得最普遍。它可以使偏性均匀地分配于实验组和对照组，控制医生和病人因各种非处理因素给试验带来的影响，作出正确判断。在临床试验中是一种不可忽视的控制偏差的方法。

26. （3）盲法临床试验实施时必须制定一套严格的管理与监督措施，防止泄密。一旦泄密，临床试验必然归于失败。 （4）盲法临床试验有其局限性，危急、重病人不能采用。

27. 开放试验 不设盲的试验，所有的人（受试者、研究者、监查员、数据管理人员和统计分析人员）都知道病人采用的是何种处理。本设计中最好研究者与评价疗效和安全性的医务人员不是同一人，使得参与评价的人员在评判过程中始终处于盲态，将偏倚尽可能缩小，以达到科学和可靠。

28. 3. 随机信封 　　根据随机表中序列号与随机号的一一对应关系，由统计人员分别为各临床研究中心制作随机信封，并在每个随机信封表面将仅注明供××序列号受试患者使用。但有关序列号与随机号(组别号)的对应关系将封存于该随机信封内。

29. 4. 紧急揭盲 为每个序列号所对应的受试患者准备一份应急信件。在该应急信件内记录有该序列号受试患者的药物编号(组别信息)的详细信息，由各研究中心的主要研究者予以保存。 　如发生严重不良事件(SAE)，且该研究中心的主要研究者认为有必要需明确受试患者所接受的药物类型时，可实施紧急揭盲。 　应急信件一经拆阅，该病例作为脱落处理。

30. 5. 揭盲和数据处理 　　　在研究数据全部录入并锁定后，由保存盲底的临床药理基地工作人员做第一次揭盲，统计分析人员按计划进行统计分析。 　 完成统计分析后，再由临床药理基地工作人员进行第二次揭盲，由统计分析人员写出统计分析总、分报告，交本研究的主要研究者写出临床研究报告。

31. 数 据 处 理 1、数据的审查、核对 当试验结束后，所有CRF表均由临床组长单位的主要负责人审阅签字后，送交医学统计单位（负责人），清点CRF表的数量，检查无误后，数据进入锁定状态，任何人均无权改动。

32. 2、数据输入 为保证数据的准确性，应由两个数据录入员独立进行双份录入并校对。对病例报告表中存在的疑问，数据管理员将产生疑问解答表(DRQ)，并通过临床监查员向研究者发出询问，研究者应尽快解答并返回，数据管理员根据研究者的回答进行数据修改、确认与录入，必要时可以再次发出DRQ。

33. 3、数据集定义 意向性治疗（intention-to-treat,ITT)数据集： 根据临床试验的要求，对经随机化并分配到各组的全部病例进行统计分析，按照原分组的意向来分析数据，而不管其是否依计划完成了治疗试验。在选择全分析集进行分析时，对缺失值的估计，可以采用最接近一次观察的结转(LOCF)估计方法。

34. 符合方案(per-protocol, PP)数据集 又称为“有效病例”或“可评价病例”的分析，即对所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服用违禁药、完成CRF规定填写内容的病例进行统计分析。但那些未列入符合方案的数据，应包括在不良反应发生率的计算之内。

35. 4、方案违反的确切定义 　　将在数据审核时最终确定，一般可能包括： 不符合入选标准； 入选后存在干扰性治疗； 依从性差； 随访超出窗口期等。

36. 5、 关于疗效的指标的简易分析： （l）评价疗效的近期指标常用复合指标: ① 有效性指标：轻度改善、中度改善、高度 改善、治愈等。 ② 无效性指标：轻度恶化、中度恶化、死亡等 复合指标须规定明确的客观标准，要注意防 止估计误差的产生。例如，防止过高地估计 疗效。 （2）评价疗效的远期指标常用生存率等 （3）临床观察频度的计算与简易分析常采用评分法

37. 统计分析报告的完成 完成前面步骤后，根据题目的不同要求，计算其均衡性、安全性、有效性等等。针对数据的不同类型选择不同的统计方法，最后由统计学家完成全部试验数据的统计分析。

38. 1、统计描述 不同治疗组各次就诊的计量资料将采用均数±标准差进行统计描述。与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化差值采用组间t检验进行比较。

39. 2、均衡性分析 基础值的均衡性分析分别采用t检验或Χ2检验来比较人口学资料和其他基础值指标，以衡量两组的均衡性。 不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数（构成比）进行统计描述。两组治疗前后的变化采用Χ2检验或非参数检验。

40. 3、有效性分析 根据治疗前后症状和体征的记分的总和，计算疗效指数。 采用Χ2检验比较

41. 4、安全性分析 采用Χ2检验比较两组不良事件发生率，并 列表描述本次试验所发生的不良事件；并描述实 验室检验结果前后(正常/异常)的变化以及发生 异常改变时与试验药物的关系。

42. 5、脱落分析 两组总脱落率和由于不良事件而脱落率的比较将采用Χ2检验。 详细描述脱落病例的原因。

43. 谢谢各位！ hansm1@sina.com