第 25 章抗高血压药 (antihypertensive drugs)

第25章抗高血压药(antihypertensive drugs) 药理学教研室招明高 Tel: 84774556 Email: minggao@fmmu.edu.cn

教学内容与学时分配 掌握内容氢氯噻嗪、普萘洛尔、硝苯地平、卡托普利、哌唑嗪、硝普钠的降压作用、机制、临床应用。 40 min 熟悉内容抗高血压药的分类，依那普利、特拉唑嗪、拉贝洛尔的临床应用。拉贝洛尔的临床应用。肼屈嗪、吡那地尔、吲达帕胺作用与应用，抗高血压药的应用原则。 20 min 了解内容可乐定、甲基多巴、利舍平、胍乙啶、米诺地尔、酮色林、二氮嗪的降压作用特点，新型抗高血压药物10 min 课堂交流（临床病例用药分析）　　　10 min

【高血压】高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。【高血压】高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。 ? • 诊断标准：收缩压在140mmHg或以上，及（或）舒张压为90mmHg或以上。

高血压分类 • 原发性高血压，约占90%，病因未明,主要是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致。 • 继发性高血压，约占5%～10%，血压的升高是某些疾病的一种表现，如继发于肾动脉狭窄、肾实质病变，嗜铬细胞瘤、妊娠，或因药物所致等。

流行病学调查 高血压病是世界各国最常见的心血管疾病 • 据卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过１亿人，每年新增３００万人以上。 • 现有脑卒中患者５００余万，每年新发病１５０万人，死亡２０万人，其中７６％的人有高血压病史。 • 冠心病患者约有１０００万，６５％有高血压病史。三高：发病率高、致残率高、死亡率高三低：知晓率低、治疗率低、控制率低

预防率 知晓率治疗率控制率 1 1 1 2 我国高血压控制率依然很低百分比 1 1Mulrow. Hypertension Primer. 1999; 2 Primatesta et al. Hypertension. 2001;38:827-832.

危险因素 流行病学研究表明，造成心血管病上升和年轻化趋势的主要原因是不健康生活方式。已经明确心血管病的主要危险因素包括：年龄、性别、高血压、高血脂、吸烟、不平衡膳食、糖尿病、肥胖、缺少运动以及精神压力。

危害 高血压持续进展，心脏后负荷增加，引起心肌肥厚与心力衰竭，同时引起小动脉内皮损伤，内膜肥厚，管腔变窄，使血压进一步升高，累及心、脑、肾等主要器官，最终可导致冠心病，心功不全，肾功不全和脑卒中。

October 8 8 1998年，卫生部决定将每年的１０月８日定为“全国高血压日”。

高血压治疗目标 1、一般高血压人群: 血压 < 140/90 mmHg 2、老年高血压患者:血压 < 150/90 mmHg 3、糖尿病及肾病患者:血压 < 130/80 mmHg 对高血压患者来说，控制血压并不是唯一目标，更重要的是要降低高血压患者心、脑、肾等脏器的并发症，改善患者的生活质量，延长寿命。

路难行，但总算还有路可以走。

高血压的非药物治疗 • 戒烟 • 坚持适量体力活动 • 膳食适当限制钠、脂肪摄入量 • 增加蔬菜、水果 • 节制饮酒 • 保持正常体重、肥胖者减轻体重 • 讲究心理卫生

药物治疗目的 • 控制过高血压； • 防止或减少心、脑、肾等重要脏器并发症； • 延缓动脉粥样硬化的形成和发展。降低病死率，延长寿命。

抗高血压药物的分类 一、利尿药：氢氯噻嗪等。二、影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药 • 血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药：卡托普利等。 • 血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦等三、肾上腺素受体阻断药： 1. α受体阻断药：酚妥拉明、酚苄明等。 • α1受体阻断药：哌唑嗪、乌拉地尔等。 2. β受体阻断药，普萘洛尔等。 3. α和β受体阻断药：拉贝洛尔。

四、钙拮抗药：硝苯地平等 五、交感神经抑制药 (一)中枢性抗高血压药：可乐定等。 (二)神经节阻断药：美加明等。 (三)抗去甲肾上腺素能神经末梢药：利血平、胍乙啶。六、扩血管药 (一)直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠。 (二)钾通道开放药：吡那地尔等。 (三)其他：5-HT2R 阻断药-酮色林等。

Proximal tubule Glomerulus Distal tubule Cortex Outer medulla Collecting tubule Thick acsending limb Tubule transport system and sites of action of diuretics 利尿药低效（留钾利尿药）：螺内酯等中效（噻嗪类）：氢氯噻嗪等高效（袢利尿药）：呋塞米等

【降压作用机制】 • 初期降压：排Na+利尿，减少细胞外液和血容量 • 长期降压：扩张小动脉 1.因排Na+→细胞内Na+↓ → Na+—Ca2+交换→胞内Ca2+ ↓ →血管舒张； 2.胞内Ca2+ ↓ →血管平滑肌对收缩血管物如NA反应↓； 3.诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、PG等。

【临床应用】 • 轻度高血压：单用噻嗪类，首选。 • 中、重度高血压：与其它降压药合用。 • 高血压危象、伴有慢性肾功能不全的高血压患者：高效类，静注。寿比山

【不良反应】 • 电介质紊乱：低血钾、高血糖、高血浆肾素活性等。 • 血脂代谢障碍：高血酯。 • 为避免不良反应的发生，降低用量，小于25mg。

激活压力感受器介导的交感神经兴奋 维拉帕米和地尔硫卓由于直接的负性频率作用不出现或极轻度出现心率加快。硝苯地平由于交感神经兴奋，刺激窦房结，引起轻度到中度的心率加快。钙拮抗药 • 阻滞钙通道，使进入细胞内的钙总量减少，导致小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低，血压下降。

DHP钙拮抗药特点 可用于各种类型的高血压。第一代：nifedipine，降压迅速，作用时间短，价格低廉。第二代：nitrendipine，降压温和，较持久。第三代：amlodipine，降压平稳，持久，价格较高，副作用少。

普萘洛尔(propranolol),卡维地洛（carvedilol) β受体阻断药 1. 阻断心脏β1受体，减少心输出量； 2. 抑制肾脏β1受体，抑制肾素分泌；【作用机制】

3. 抑制交感活性 • 中枢部位 • 外周神经 • 压力感受器：改变压力感受器的敏感性 4. 增加前列环素的合成

【临床应用】 • 高血压 • 轻度高血压：首选 • 高血压伴心绞痛患者 • 高血压伴心输出量及肾素活性偏高者 • 高血压伴有脑血管病变者：偏头痛；焦虑症 • 重度或顽固性高血压： • 合用利尿药、扩血管药

拉贝洛尔（labetalol） • 阻断α1、β受体外周阻力血压 • 阻断β受体> α1受体 • 对α 2受体无作用 • 降压作用温和 • 适用于各型高血压病：静注治疗高血压危象【特点】

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） ACEI是近十年来广泛地应用于临床的一类新型、安全、有效的降压药。1993年世界卫生组织正式将其列为一线降压药物。因为ACEI降压程度可与受体阻滞剂相比，接近利尿剂的降压能力；较受体阻滞剂和利尿剂更能提高患者生存质量。

ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂） 肾素 ATII受体血管紧张素原 AngⅠ AngⅡ ACEI ARB ATI 受体 ACE 循环组织 Ang血管紧张素高血压结构重塑 ACE 血管紧张素转换酶 AT 血管紧张素受体器官损伤

【药理作用及机制】 1．抑制循环中RAS → AngⅡ↓ • 用药初期外周血管阻力降低的原因 2．抑制局部组织中RAS → Ang Ⅱ↓ • 药物＋ACEI →持久降压 3．减少缓激肽（BK)的降解→持久降压

【临床应用】 • 治疗各种类型高血压合并糖尿病、左室肥厚、心力衰竭、急性心肌梗塞的高血压：首选 • 重度和顽固性高血压：+ 利尿药 + β受体阻断药。

【特点】与其他降压药比较 • 适用于各型高血压。 • 降压同时不伴有反射性心率加快。 • 长期应用不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。 • 可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大，发挥直接及间接的心脏保护作用。 • 改善高血压患者的生活质量，降低死亡率。

血管紧张素Ⅱ受体（ATI）阻断药 氯沙坦（losartan）血管紧张素Ⅱ AT1受体【药理作用】分泌醛固酮外周血管阻力和血容量血压

【应用】 • 高血压【不良反应】 • 与ACEI相似 • 优点：不引起咳嗽和血管神经性水肿

α1受体阻断药 哌唑嗪(Prazosin) 选择性地阻断突触后膜α1受体阻力、容量血管扩张血压【药理作用及机制】

【应用】 • 适用于各型高血压 • 轻、中度高血压并发肾功能不良者：单用 • 重度高血压：合用β受体阻断药及利尿药 • 不良反应主要为“首剂效应”。 • “首剂效应”：首次给药可致严重的体位性低血压。 • 表现为晕厥、心悸、意识丧失等。 • 首次用量减为0．5mg，在临睡前服用，可避免发生。

【药理作用】 中枢性抗高血压药可乐定(clonidine) 又称氯压定 • 降压作用： • 特点：中等偏强、起效快、口服或静注。 • 其他： • 对中枢神经系统有镇静、镇痛作用； • 能抑制胃肠道的胃酸分泌和蠕动。

动物实验证明 微量可乐定注入椎动脉或小脑延髓池均可引起降压但同等量作静脉注射却并不降压据此说明，引起降压作用的部位在中枢。【降压部位】通过分层切除脑组织提示可乐定作用于延髓孤束核。

【降压机制】复杂 • 激动中枢突触后膜α2受体。 • 主要激动延脑腹外侧咪唑啉受体1，降低外周交感神经张力，而发挥降压作用。

【临床应用】 • 中、重度高血压： • 常于其他药无效时应用。 • 适用于兼患溃疡病的高血压患者。 • 高血压危象：静注 • 吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒。

【不良反应】 • 口干、便秘 • 镇静、嗜睡、头痛、腮腺痛、心动过缓等，不适合高空作业和驾驶员。

血管平滑肌扩张药 （一）直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠（二）钾通道开放剂（potassium channel openers）又称钾通道激活剂（potassium channel activators）吡那地尔、二氮嗪、米诺地尔

肼屈嗪、硝普钠 【共同点】直接松弛血管平滑肌→血压↓ ↓ 反射性交感神经活性 ↓ 心输出量、心率↑→心肌耗氧量↑ 血浆肾素活性↑ →血压↑ ↓ ↓ 水、钠潴留↓ β受体阻断药利尿药

硝普钠 (sodium nitroprusside) 【降压特点】 • 起效快（1min）； • 维持时间短（5min）； • 静脉滴注给药

【降压作用及机制】 • 松弛小动脉和静脉血管平滑肌→血压↓ • 硝普钠与血管内皮细胞和红细胞接触时，其分子分解释放出NO，增加血管平滑肌细胞和血小板内cGMP水平而扩张血管。

【不良反应及注意事项】 【应用】高血压危象；手术时控制性降压。特别对伴有急性心肌梗塞的高血压患者。 • 有呕吐、出汗、头痛、心悸 • 长期或大量应用，引起甲低和中毒 • 遇光易破坏，故滴注的药液应新鲜配制和避光。

钾通道开放剂 新型的血管扩张药：先后开发了尼可地尔、克罗卡林、吡那地尔等。抗高血压老药米诺地尔的降压机制亦为促进K+通道开放。

抗去甲肾上腺素能神经末梢药 • 利血平 • 胍乙啶耗竭递质用于重症高血压

高血压治疗的现代观点 • 有效治疗与终身治疗 • 确定血压控制的目标值，无靶器官功能障碍者，以138/83 mmHg为最理想的血压水平。 • 需终身服药 • 保护靶器官 • 高血压病靶器官损伤是影响预后最重要的因素，ACEI，钙拮抗药等。

∆ P （给药前） = 谷/峰比值 ∆ P （给药后）平稳降压、持之以恒血压波动性（blood pressure variability, BPV）可导致器官损伤，BPV大者，靶器官损伤严重，当舒张压水平在70～110mmHg间波动时，与血压和冠心病相关的发病率和死亡率将会明显升高。长效药物作用较好，与安慰剂比较，谷/峰比值（trouth / peak ratio）：> 0.5 较好。安慰剂校正后需＞0.5，表明降压较平稳。

个体化选药 • 现代高血压治疗强调应根据各个病人的发病因素、病理生理改变特点及对药物的耐受性制定个体化治疗方案。 • 联合用药高血压的病因复杂，近年强调不同作用机制的抗高血压药物联合用药的重要性和价值。

联合用药情况 两种药物联用 (40%) 3种或3种以上药物联用 (30%) 单剂治疗 (30%)

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