TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’OSTEOPOROSI

1. TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’OSTEOPOROSI Marco Paoloni XX CONGRESSO NAZIONALE SICD - ROME REHABILITATION 2011 Sindromi algiche del distretto lombo-sacrale e dell’arto inferiore

2. OSTEOPOROSI Malattia sistemica dello scheletro RIDUZIONE DELLA MASSA OSSEA ALTERAZIONI QUALITATIVE INCREMENTATO RISCHIO FRATTURATIVO

3. Densitometria Ossea • T-score • SD dal picco medio di massa ossea • Z-score • SD dal picco medio di massa ossea in raffronto al valore medio di soggetti di pari età e sesso

4. Terapia farmacologica dell’osteoporosi • Farmaci che inibiscono il riassorbimento • BIFOSFONATI • SERM’S • Farmaci che stimolano la formazione di osso • TERIPARATIDE • RANELATO DI STRONZIO

5. BIFOSFONATI Inibiscono il riassorbimento osseo Clodronato Alendronato Risedronato Neridronato Pamidronato Luckman et al, J Bone Miner Res 1998 Frith et al, J Bone Miner Res 1997

6. ALENDRONATO • Amino-bifosfonato di seconda generazione • Utilizzato come sale sodico • 10 mg/die: osteoporosi post-menopausale e osteoporosi dell’uomo • 70 mg/sett: osteoporosi post-menopausale • 5-10 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da cortisonici AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

7. ALENDRONATO E BMD Cranney et al, Endocr Rev 2002

8. Alendronate for the primary and secondary prevention ofosteoporotic fractures in postmenopausal women 11 trials, 12068 donne Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155

9. Alendronate for the primary and secondary prevention ofosteoporotic fractures in postmenopausal women Authors’ conclusions At 10 mg per day, both clinically important and statistically significant reductions in vertebral, non-vertebral, hip and wrist fractures were observed for secondary prevention (’gold’ level evidence) We found no statistically significant results for primary prevention, with the exception of vertebral fractures, for which the reduction was clinically important (’gold’ level evidence) Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155

10. ALENDRONATOEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI ‘For adverse events, we found no statistically significant differences in any included study. However, observational data raise concerns regarding potential risk for upper gastrointestinal injury and, less commonly, osteonecrosis of the jaw’ Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155 CONTROINIDICAZIONI: anomalie dell’esofago e altri fattori che ne ritardano lo svuotamento, ipocalcemia, gravidanza, allattamento AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

11. ALENDRONATO - AVVERTENZE • Disturbi del tratto GI superiore • Storia nell’anno precedente di ulcera, sanguinamento GI attivo o interventi chirurgici al tratto GI superiore • Insufficienza renale (ClCr <35ml/min) • Prima di iniziare il trattamento correggere gli squilibri del calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D e ipocalcemia) • Prendere in considerazione un trattamento dentale preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

12. RISEDRONATO • Amino-bifosfonato di terza generazione • Utilizzato come sale sodico • 5 mg/die o 35 mg/sett: osteoporosi post-menopausale • 5 mg/die: prevenzione dell’osteoporosi indotta da cortisonici AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

13. RISEDRONATO E BMD Cranney et al, Endocr Rev 2002

14. Risedronate for the primary and secondary prevention ofosteoporotic fractures in postmenopausal women 7 trials, 14049 donne Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004523

15. Risedronate for the primary and secondary prevention ofosteoporotic fractures in postmenopausal women Authors’ conclusions At 5 mg/day a statistically significant and clinically important benefit in the secondary prevention of vertebral, non-vertebral and hip fractures was observed, but not for wrist Vertebral and non-vertebral fractures: ’gold’ level evidence Hip and Wrist fractures: ‘silver’ level evidence There were no statistically significant reductions in the primary prevention of vertebral and non-vertebral fractures ’silver’ level evidence Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD004523

16. RISEDRONATOEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI ‘For adverse events, we found no statistically significant differences in any included study. However, observational data led to concerns regarding the potential risk for upper gastrointestinal injury and, less commonly, osteonecrosis of the jaw’ Wells GA, et al Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD001155 CONTROINIDICAZIONI: ipocalcemia, gravidanza, allattamento AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

17. RISEDRONATO - AVVERTENZE • Anomalie esofagee e altri fattori che rallentano il transito o lo svuotamento (restringimenti, acalasia) • Insufficienza renale (ClCr <30 ml/min) • Prima di iniziare il trattamento correggere gli squilibri del calcio e del metabolismo minerale (carenza di vit.D e ipocalcemia) • Prendere in considerazione un trattamento dentale preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

18. IBANDRONATO • Amino-bifosfonato di terza generazione • Per os 150 mg una volta al mese • Via e.v. 3 mg (in 15-30 secondi) ogni 3 mesi Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

19. IBANDRONATO E BMD MOBILE study n = 1609, randomized, double-blind, non-inferiority study comparing three doses of monthly oral ibandronate (50 + 50 mg, 100 mg and 150 mg) with daily oral ibandronate (2.5 mg) in women with postmenopausal osteoporosis Change (%) from baseline in lumbar spine and proximal femur BMD at 2 years Reginster, J-Y et al. Ann Rheum Dis 2006

20. IBANDRONATOEFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI Reginster, J-Y et al. Ann Rheum Dis 2006 CONTROINIDICAZIONI: gravidanza, allattamento AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

21. IBANDRONATO - AVVERTENZE • Insufficienza renale (ClCr <30 ml/min) • Prima di iniziare il trattamento controllare calcemia, fosfatasemia magnesemia • Prendere in considerazione un trattamento dentale preventivo (igiene dentale) prima di iniziare la terapia AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

22. CLODRONATO • Non-amino-bifosfonato • Per os 400 mg/die • Via i.m. 100 mg/3,3 ml 1/settimana Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

23. • Intermittent intramuscular clodronate administration increases bone mineral density at vertebral and femoral sites in older women with osteoporosis. • There was a reduction in subjective back pain after this therapy. DOMINGUEZ et al, 2005

24. “Si consiglia di deglutire la compressa intera con un bicchiere d’acqua a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima della colazione e di ogni altro medicinale; mantenere la stazione eretta o seduta per almeno 30 minuti e non sdraiarsi fino a dopo aver fatto colazione” AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008 To improve upon the currently suboptimal level of therapeutic adherence with bisphosphonates in postmenopausal osteoporosis, there is a need to examine less-frequently dosed regimens that offer patients greater convenience than weekly dosing Reid, Bone 2006

25. Farmaci che promuovono la neoformazione ossea • Teriparatide (frammento 1-34 del paratormone) • Ranelato di Stronzio

26. Teriparatide Berg et al, Nat Rev Drug Discov 2003 Girotra e al, Rev Endocr Metab 2006

27. Raccomandato nelle donne >65 anni che non possano assumere bifosfonati in caso di: • BMD estremamente bassa • BMD molto bassa, storia di fratture >2 e presenza di altri fattori di rischio per fratture National Institue for Clinical Excellence, 2005 Teriparatide INDICAZIONI: trattamento dell’osteoporosi post menopausale, su prescrizione dello specialista POSOLOGIA: per iniezione sottocutanea 20μg/die; durata massima del trattamento 18 mesi CONTROINDICAZIONI: ipercalcemia persistente, malattie neoplastiche dello scheletro, metastasi ossee, malattie metaboliche delle ossa (Paget, iperparatiroidismo), aumentati livelli di FAL, precedente radioterapia allo scheletro, gravidanza, allattamento AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

28. Ranelato di Stronzio In vitro: - aumenta la formazione dell’osso nelle colture di tessuto osseo, così come la replicazione dei precursori degli osteoblasti e la sintesi del collagene nelle colture di cellule ossee; - diminuisce il riassorbimento dell’osso riducendo la differenziazione degli osteoclasti e la loro attività di riassorbimento. Questo determina un riequilibrio del turnover osseo a favore della sua formazione. • In vivo: • aumenta la massa trabecolare ossea, il numero e lo spessore delle trabecole • Questo determina un miglioramento della resistenza dell'osso.

29. Ranelato di Stronzio e BMD Gli incrementi densitometrici (BMD) osservabili in corso di terapia con stronzio sono legati per il 50% ad un artefatto (peso atomico dello stronzio superiore a quello del calcio). 41 biopsies of the iliac crests, obtained after 3 yrs of treatment with placebo (n=21) or SR at 2 g/day (n=20), were examined with CT at isotropic resolution of 20μm. Compared with placebo, SR treatment significantly improved trabecular structural model index (22%, P=0.01) shifting trabeculae from rod-like structure to plate-like pattern Arlot ME, et al. J Bone Miner Res 2008

30. Ranelato di Stronzio INDICAZIONI: trattamento dell’osteoporosi post menopausale per ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell’anca POSOLOGIA: 2 mg 1 volta al dì sciolti in acqua, preferibilmente al momento di coricarsi. Si consiglia di evitare l’assunzione di alimenti (calcio) e antiacidi 2 ore prima e dopo l’assunzione CONTROINDICAZIONI: gravidanza, allattamento INTERAZIONI: riduzione dell’assorbimento di chinolonici e tetracicline AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008 Da utilizzare quando i bifosfonati sono controindicati o non tollerati Scottish Medicine Consortium

31. Strontium ranelate for preventing and treating postmenopausal osteoporosis Authors’ conclusions There is ’silver’ levelevidence to support the efficacy of strontium ranelate for the reduction of fractures (vertebral and to a lesser extent non-vertebral) in postmenopausal osteoporotic women and an increase in BMD in postmenopausal women with/without osteoporosis Diarrhea may occur however, adverse events leading to study withdrawal were not significantly increased with taking 2 g of strontium ranelate daily. O’Donnell, et Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD005326.

32. Modulatori selettivi del recettore estrogenico (SERM) Composti sintetici in grado di legarsi al recettore per gli estrogeni e produrre effetti agonistici a livello osseo ed epatico e antagonistici per mammella ed apparato genito-urinario TAMOXIFENE RALOXIFENE

33. Raloxifene • Rischio di fratture vertebrali <40% rispetto al placebo in donne con osteoporosi post-menopausale Seeman et al, Osteop Int 2006 Al pari di ogni terapia con estrogeni, si associa ad aumentato rischio di eventi tromboembolici e può accentuare i fenomeni vasomotori postmenopausali.

34. Rappresenta un’alternativa nelle donne che non possono assumere bifosfonati o che hanno avuto fratture malgrado il trattamento per 1 anno con tali farmaci o nelle donne in cui vi sia una diminuzione dei livelli di BMD sotto i livelli pre-trattamento National Institute fo Clinical Excellence, 2005 Raloxifene INDICAZIONI: trattamento e prevenzione dell’osteoporosi post menopausale POSOLOGIA: 60 mg 1 volta al giorno CONTROINDICAZIONI: anamnesi positiva per TV, sanguinamenti uterini di ndd, carcinoma endometriale, insufficienza epatica, insufficienza renale grave, colestasi, gravidanza, allattamento INTERAZIONI: antagonismo dell’effetto anticoagulante AIFA, Guida all’uso dei Farmaci 2008

35. AGEING • OSTEOPOROSI • T-score <2.5 • Fratture • PREVENZIONE PRIMARIA • PREVENZIONE SECONDARIA La terapia farmacologica per la prevenzione dell’OP non è quasi mai giustificata

38. Kanis et al, Osteop Int 2011

39. CONCLUSIONI • Terapia farmacologica dell’Osteoporosi efficace nel migliorare la BMD, la qualità dell’osso e nel ridurre il rischio fratturativo ed attualmente gravata da un basso tasso di complicanze • Bifosfonati (Alendronato e Risedronato) vanno considerati come farmaci di prima scelta • La ricerca di nuove formulazioni e nuove vie di somministrazione è promettente per aumentare la compliance dei pazienti • Intervento integrato e coordinato per limitare tutti i fattori associati all’incrementato rischio di frattura

40. With no currently available “one-size-fits-all” therapy for postmenopausal osteoporosis, treatment decisions for each patient should be made on an individual basis, taking into account the relative benefits and risks in different patient populations.