Anémies et transplantation rénale

1. Anémies et transplantation rénale Cécile Chauvet Service de transplantation et immunologie clinique E Herriot, Lyon

2. K DOQI 2007 Hb cible entre 11 et 12 g/dl OMS: F: Hb < 12 g/dl H: Hb < 13 g/dl Définition de l’anémie? American society of Transplantation: F: Hb < 12 g/dl H: Hb < 13 g/dl European best practice guidelines F non ménopausée: Hb < 11 g/dl ou Ht <33 % H ou F ménopausée: Hb < 12 g/dl ou Ht < 37 % G Choukroun et co; Néphrologie et Thérapeutique(2008)4,575

5. Anémie précoce post transplantation • Anémie survenant durant les six premiers mois de greffe • Prévalence: • J0: Hb 11.8 ± 1.7 g/dl 67 % • S6: Hb 11.5 ± 1.7 g/dl 77 % • S12: Hb 12.2 ± 1.8 g/dl 62 % Hb 11.5 ± 1.7 g/dl Hb 11.5 ± 1.7 g/dl Hb 11.5 ± 1.7 g/dl Zheng et co; Transplant International 22(2009) 434

6. Anémie précoce post transplantation Anémie et réserve martiale basse le jour de la greffe Médicaments: Immunosuppression forte dose IEC, ganciclovir Thrimethoprim Anémie précoce post-transplantation 67 % JO (HF 11.8 ±1.7 g/dl) 77 % S6 (Hb 11.5 ± 1.7 g/dl)‏ 62 % S12 (Hb 12.2 ± 1.8 g/dl )‏ Infections: parvovirus B19 CMV, EBV, HHV6 Pertes sanguines péri-opératoires 823 +/- 226 ml jusqu’à S12 Défaut de sécrétion d’EPO par le greffon: Reprise retardée de fonction Rejet aigu Effet rémanent des toxines urémiques Zheng et co; Transplant International 22(2009) 434

14. Mycophenolate mofetil et azathioprine • Analogues des bases puriques • Anémie associée à leucopénie/thrombopénie • Macrocytose • Toxicité de l’ Azathioprine: prédisposition génétique • Et le MMF ? Polymorphisme pour un nucléotide des gènes de l’IL12A, HUS1, CYP2C8 Jacobson PA et co; Transpl antation 2011 Feb 15;91(3): 309-16

15. Polymorphisme de la thiopurine méthyltransférase (TPMT)‏ • Azathioprine • 6-mercaptopurine (6-MP)‏ • 6-MMP 6-TGN actifs et toxiques Acide thio-urique • Détermination de l’activité de la TPMT: • Test phénotypique: activité érythrocytaire de la TPMT • Test génotypique : type de mutation/homozygote ou hétérozygote TPMT Xanthine oxydase HGPRT

19. Les inhibiteurs de la calcineurine • Pas d’effet négatif direct sur l’érythropoïèse • Effet néphrotoxique sur cellules tubulaires→ défaut de sécrétion d’EPO • 3 cas d’érythroblastopénie sous FK506 (hypersensibilitée retardée)‏ • Cas de microangiopathie thrombotique

20. Les inhibiteurs de la protéine mTOR • Anémie microcytaire • Mécanismes de l’anémie? • Cas décrits de microangiopathie thrombotique • Anémie inflammatoire • Effet central négatif sur l’érythropoïèse peu probable

27. Anémie et rejet aigu • ↓production EPO, liée en partie à la dégradation de la fonction rénale • 11 gènes impliqués dans la synthèse et la transcription de l’Hb, la captation du fer et des folates et la résistance des érythrocytes inhibés • Lésions de MAT dans les formes sévères de rejet vasculaire Chua et co. Am J Transplant 2003;3:17-22.

38. Effets bénéfiques néphroprotecteurs de l’ EPO • Dans les modèles animaux d’ischémie reperfusion: • 300 U/kg • Amélioration DFG; moins de lésions tubulaires • Prévention de l’activation des caspases 3,8 et • Sur cellules humaines TCP: ↓mort cellulaire, ↓fragmentation ADN, effet anti-apoptotique • Sur lésions de toxicité de la ciclosporine EJ Sharples, JASN 15:2115-2124, 2004 Pallet N, Pharmacol Res 2010 Jan; 61(1): 71-5

39. EPO et reprise retardée de fonction rénale en greffe rénale Etude randomisée, multicentrique Population: risque de reprise retardée de fonction rénale; n= 104 EPO-B: 4 injections de 30 000 UI : 12 h avant greffe, puis H12, J7 et J14 DFG (MDRD) à M1, M3, non fonction primaire reprise retardée de fonction rénale: idem Rejets aigus (PBR): idem F Martinez AJT 2010; 10: 1704-709

40. Anémie post-transplantation rénale: hémoglobine cible? Etude CREATE Etude CHOIR • N = 603 patients stade 3 et 4 • Groupe 1: Hb 13 à 15 g/dl • Groupe 2: Hb 10.5à 11.5g/dl • Epoetin beta • Critère principal: 1er évènement cardiovasculaire • Pas de différence • N= 1432 • Hb 13.5 versus 11.3 g/dl • Epoetin alfa • Critère principal composite:décès, IDM, hospitalisation pour IC, AVC: Drüeke et co. NEJM 2006; 355: 2071-84 Singh et co NEJM 2006; 355: 2085-98

41. Anémie post-transplantation rénale: hémoglobine cible? • Etude CAPRIT (randomisée, multicentrique)‏ • Objectif: évaluer l’effet de la normalisation du taux d’Hb sur la progression de la néphropathie chronique d’allogreffe • Groupe A: Hb cible 13- 15 g/dl • Groupe B: Hb cible 10.5-11.5 g/dl • Epoetin beta SC; n= 125 • 8.2 ± 5.4 ans post transplantation rénale G Choukroun SFT 2010 Bruxelles

42. Anémie post-transplantation rénale: hémoglobine cible? • A un an, DFG (MDRD simplifié) • Groupe A : 35.9 ± 17.2 ml/min • Groupe B: 30.8 ± 12.1 ml/min (p<0.025)‏ • A 2 ans: différence significative • Perte de greffons: • Groupe A: 3 ; Groupe B: 13 (p<0.01)‏ • EI, EIG, thromboses, évènements CDV: idem • Décès: groupe A: 1; Groupe B : 1 G Choukroun SFT 2010 Bruxelles

43. Anémie et greffe hépatique • Facteurs étiologiques communs + effets des traitements contre le VHC: • Interféron: effet myélosuppresseur et cytokines proinflammatoires • Ribavirine: hémolyse dose dépendante • Prévalence Anémie (définition OMS): • J0: 64.5 % • M6: 50 % • M12: 47 % Guitard et co. Transplantation 2006; 81: 1525-31

44. Anémie et greffe cardiaque • Anémie liée au DFG • Pas un FDR indépendant de mortalité mais la fonction rénale oui • Prévalence (Hb < 12 g/dl): • 78 % à 1 mois • À 1 an très variable selon les études : 26 à 78 % Gleissner et co. Transplantation 2004; 5: 710-17 Taegtmeyer et co. J Heart Lung Transpl 2008; 27: 394-9

45. En conclusion • Prévalence: 35 % en greffe rénale • Importance du rôle de la fonction rénale • Anémie: FDR de perte du greffon et de mortalité • Hb cible 13 g/dl ? • Anémie: forte prévalence dans les autres greffes d’organes