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PROCESSO INFIAMMATORIO

PROCESSO INFIAMMATORIO. CRONICO. ACUTO. PROCESSO INFIAMMATORIO. CRONICO. ACUTO. Intervento farmacologico. Processo Infiammatorio Acuto. FANS. CORTISONICI. Processo Infiammatorio Cronico. FANS. ANTIINFIAMMATORI AD AZIONE LENTA. Vane J.R. et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998 .

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PROCESSO INFIAMMATORIO

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Presentation Transcript

  1. PROCESSO INFIAMMATORIO CRONICO ACUTO

  2. PROCESSO INFIAMMATORIO CRONICO ACUTO Intervento farmacologico

  3. Processo Infiammatorio Acuto FANS CORTISONICI

  4. Processo Infiammatorio Cronico FANS ANTIINFIAMMATORI AD AZIONE LENTA

  5. Vane J.R. et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998

  6. Cicloossigenasi 1990s due isoforme COX I COX II

  7. Differenze fra le due isoforme

  8. Differenze biologiche fra le due isoforme

  9. LPS (CIS) • IL-1 • IL-2 • TNF • NO • IL-4 • IL-10 • IL-3 COX II Espressione della COX II

  10. Processo infiammatorio Macrofagi Fibroblasti COX II iNOS NO aumento PGs Interazione tra NOS e COX II Salvemini D. et al, J Clin Invest 1996

  11. “We suggest that renal prostaglandin production in the normal kidney is driven by the activity of costitutive COX-I while at site of inflammation, such as hydronephrotic kidney, there is induction of COX-2 that can be blocked selectively by anti-inflammatory glucocorticoids or selective COX-2 inhibitors” Seibert K. et al, Br J Pharmacol 1996

  12. In questi ultimi anni: • . revisione completa di tutti i FANS fino ad ora utilizzati nella pratica clinica per testarne l’attività sulla COX-I e sulla COX-II • . ricerca di inibitori altamente selettivi nei confronti della COX-II

  13. Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Engelhardt G. Br J Rheum, 1996

  14. Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Frolich J.C. TiPS 1997

  15. Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Frolich J.C. TiPS 1997

  16. Selettività d’azione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Spangier RS. - Semin in Arthr and Rheum 1996

  17. L’uso di questi farmaci determina l’insorgenza di patologie iatrogene

  18. EFFETTI INDESIDERATI DEI FANS • Nausea, vomito • Danno gastrico (con rischio di emorragia) • Reazioni cutanee • Insufficienza renale (reversibile) • Nefropatia (FANS non acidi) • Malattie epatiche (Rare)

  19. Effetti collaterali da FANS Furst D.E. - Semin in Arthr and Rheum 1997

  20. PGE2 a livello gastrico dopo somministrazione di FANS Engelhardt G. Br J Rheum, 1996

  21. Nefropatia da FANS • Insufficienza renale acuta (da cause emodinamiche) • Necrosi papillare • Nefrite interstiziale acuta con sindrome nefrosica

  22. Nefropatia da FANS • Meccanismi proposti: • danno cellulare diretto • riduzione del flusso sanguigno midollare • formazione di radicali liberi • meccanismi immunologici • inibizione della sintesi di prostaglandine

  23. COX II Inducibile Costitutiva ?

  24. “The intrarenal distribution of COX II and its increased expression in response to sodium restriction suggest that in addition to its proposed role in inflammatory and growth responses, this enzyme may play an important role in the regulation of salt, volume, and blood pressure homeostasis” J Clin Invest 1994

  25. Fig. l. Northern analysis. Total mRNA from kidneys of rats staged from newborn [postnatal day 0 (PO)] to adult. Probe for cyclooxygenase-2 (COX-2) MRNA hybridizing to distinct band at 4.3 kb (top) demonstrates upregulation by day Pl and strong expression by P3 and P7. Espressione costitutiva della COX II Zhang MZ et al, Am J Physiol 1997

  26. “Mice lacking COX II have normal inflammatory response to treatments with tetradecanoyl phorbol acetate or with arachidonic acid. However, they develop severe nephropathy and are susceptible to peritonitis”

  27. “Here we present an animal model of COX II deficiency that was generated by gene targeting. Defect in null mice correlating with reduced viability included renal alteration, characteristic of renal dysplasia......” Nature, 1996

  28. Fig.3. Relative distribution of COX2 mRNA in tissues harvested from average of 3 separate rabbits. Kidney and bladder COX2 mRNA expressions were significantly greater (**) than lung, brain, stomach, and uterus, which in turn were significantly greater (1) than liver or spleen expression. Densitometry was used to quantitate COX.2 mRNA expression as determined by nuclease protection. Youfei G et al, Am J Physiol 1997

  29. La tossicità renale da FANS sarà effettivamente ridotta dagli inibitori altamente selettivi della COX II?

  30. “The role of COX II within the CNS, the kidney, and the reproductive tract has not been fully defined. Highly COX II-specific agents may occur reproductive, renal, or CNS liabilities not characteristic of currently marketed NSAIDs. Such liabilities may restric their use much as gastric toxicity currently limits the use of COX I-specific agents”

  31. ANTINFIAMMATORI NON ACIDI • Paracetamolo • Propacetamolo • Metimizolo • Ketorolac

  32. Processo Infiammatorio LEUCOCITI PEROSSIDI X Paracetamolo COX-1 COX-2

  33. PGE 5-HT 1 BRADICHININE PGE 2 DOLORE ATTIVITA’ ANTIDOLORIFICA

  34. Regolazione della sintesi e secrezione dei corticosteroidei surrenali. Il circuito a feedback negativo lungo è più importante di quello corto (linea tratteggiata). L’ormone ACTH provoca soltanto un effetto minimo sulla produzione di mineralcorticoidi (indicato dalla linea tratteggiata). (ACTH = ormone adrenocorticotropo (corticotropina); ADH = ormone antidiuretico (vasopressina); CRF = fattore di rilascio delle corticotropine).

  35. Meccanismo d’azione GLUCOCORTICOIDI RECETTORI NUCLEARI DNA MODIFICAZIONE DELLA TRASCRIZIONE GENICA

  36. Meccanismo d’azione Glucocorticoidi/recettore DNA INDUCE REPRIME Inizia la trascrizione di geni Previene la trascrizione di geni

  37. Meccanismo d’azione Glucocorticoidi/recettore X Fattore proteico attivatore della trascrizione AP-1 X INDUZIONE DI GENI X IL-2 COX-2 Collagenasi

  38. Meccanismo d’azione antinfiammatorio Glucocorticoidi/recettore DNA Previene la trascrizione di geni X COX-2

  39. Meccanismo d’azione antinfiammatorio Glucocorticoidi/recettore DNA Previene la trascrizione di geni X FOSFOLIPASI A2 X PGS

  40. Meccanismo d’azione antinfiammatorio Glucocorticoidi/recettore DNA INDUZIONE DI GENI LIPOCORTINA 1 X FOSFOLIPASI A2 X PGS

  41. Farmacocinetica dei glucocorticoidi • Somministrazione: orale, topica e parenterale • Nel sangue sono legate alle globuline • Entrano nelle cellule per diffusione • Sono metabolizzati nel fegato

  42. Effetti di eccesso prolungato di glucocorticoidi: sindrome di Cushing iatrogena.

  43. DMARDSDisease modifying antireumatoid drugs • Composti dell’oro • Penicillamina • Sulfasalazina • Clorchina o idrossiclorchina • Immunosoppressori

  44. Sodio aurotiomalato Auranofin Introdotti in terapia nel 1929 Sperimentazione clinica nel 1960 Composti dell’oro

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