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愛‧因為有你‧不罕見. 醫療服務組 遺傳諮詢員 陳乃琦 2013/10/01. 什麼是罕見疾病？. 罹患率極低，相當少見的疾病 美國：孤兒藥品法案界定，凡於美國境內罹病人數少於二十萬人的疾病。 日本：孤兒藥法界定，罹病人數少於五萬人的疾病。 台灣： 『 罕見疾病防治及藥物法 』 明訂由「罕見疾病審議委員會」認定我國法定的罕見疾病。 盛行率萬分之一以下 治療及用藥情況特殊 具有遺傳性. 2. 為什麼會有罕見疾病？. 人體約有二萬五千個基因，如果婚孕的男女 雙方碰巧擁有同一隱性致病基因 某一方家族有病史
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愛‧因為有你‧不罕見 醫療服務組 遺傳諮詢員 陳乃琦 2013/10/01
什麼是罕見疾病？ 罹患率極低，相當少見的疾病 美國：孤兒藥品法案界定，凡於美國境內罹病人數少於二十萬人的疾病。 日本：孤兒藥法界定，罹病人數少於五萬人的疾病。 台灣：『罕見疾病防治及藥物法』明訂由「罕見疾病審議委員會」認定我國法定的罕見疾病。 盛行率萬分之一以下 治療及用藥情況特殊 具有遺傳性 2
為什麼會有罕見疾病？ • 人體約有二萬五千個基因，如果婚孕的男女 • 雙方碰巧擁有同一隱性致病基因 • 某一方家族有病史 • 基因偶發地產生突變，下一代都可能會出現基因異常的罕見疾病。
罕見疾病遺傳模式 單基因遺傳-顯性遺傳 單基因遺傳-隱性遺傳 單基因遺傳-X染色體隱性遺傳
單基因遺傳-顯性遺傳 成骨不全症
成骨不全症 (玻璃娃娃) • 原因: • 第1型膠原纖維病變，造成骨骼強度耐受力變差而容易脆弱骨折的疾病 • 共分四型 • 為體染色體顯性或隱性遺傳 • 發生率:1/20,000~1/30,000
症狀： 身材矮小 三角形臉 藍鞏膜(眼白部分呈藍色) 骨頭容易斷裂 易瘀傷 骨質疏鬆 肌肉無力 關節與韌帶鬆散 聽力喪失、耳聾 多汗 便秘 音調高揚 成骨不全症 (玻璃娃娃)
玻璃娃娃治療與照護 • 治療: • 已有以雙磷酸鹽化物(bisphosphate)治療的方法 • 適當的日照 • 鈣質補充 • 照護:防止骨折。 • 個案必須有安全警覺 • 走樓梯要用扶手 • 應避免進入太多的人群之中以防碰撞 • 夜間的照明要充足，以防跌倒
成骨不全症 (玻璃娃娃) 學校生活 心理照護 就讀的班級所在樓層盡量安排在一樓,以免要上下太多樓梯 (除非有電梯設備) 可以參加社團活動,但以較靜態的社團為佳 可以參加體育課,但劇烈的項目(賽跑,跳高,跳遠,球類競技)較不宜. 可以去游泳,但游泳池設施最好是處處有把手 要鼓勵他們在可能的的範圍能力內盡可能參與同儕活動 同儕互動的焦點放在兒童的能力而不是限制
學校醫護觀念 • 注意患者同學的體重 • 要求患者同學影印醫院報告放在保健室,由校護保管建檔 • 患者同學受傷時,其他人可以詢問患者自己或由校護簡單評估情形: • 只單純骨折, 無其他生命危險跡象( 如呼吸急促, 大量失血, 心跳停止) --> 暫時不要再移動病患 --> call 119 並等待救護車 • 骨折合併生命危險跡象 --> call 119 --> 盡快給予急救(CPR, 壓胸促進心跳)
脊髓小腦退化性動作協調障礙 Spinocerebellar ataxia, SCA (小腦萎縮症) • 原因：小腦是人體中樞神經系統中很重要的構造，小腦若有病變，通常會發生運動與平衡失調。患者無法很平順的完成一個動作，而執行一項動作的速度也會變慢。患者的肢體會搖搖晃晃，動作的精準度變差。 • 顯性遺傳性神經系統疾病 • 基因中分別有段異常的CAG核酸重複序列發生倍增突變 • 此症候群皆是晚發型的遺傳疾病，大都在成年以後才發病(平均值約在三十到四十歲)。
脊髓小腦退化性動作協調障礙 Spinocerebellar ataxia, SCA (小腦萎縮症) • 臨床症狀 • 身體會抖，動作變慢、精準度變差 • 走路步態不穩，容易跌倒，兩腳通常要張得開開的 • 眼球轉動異常 • 講話含糊不清、吞嚥困難 • 雖然每一型有其特色，不過單靠臨床症狀去分類並不容易，正確的分類還是要靠基因的診斷
軟骨發育不全症 Achondroplasia • 小小人兒 • 第4號染色體上基因發生缺陷，造成軟骨轉化過程受限， • 發生率:1/25,000~1/40,000 • 身材矮小 • 四肢短而變形(軀幹長度正常) • 前額突出且頭較大 • 鼻樑塌陷 • 下巴前凸(戽斗狀) • 胸廓較小 • 男性平均身高：131公分 • 女性平均身高：124公分
基因突變的顯性遺傳 正常 正常 基因突變 患病者 正常 不發光的螢火蟲
小胖威利 (Prader Willi syndrome) • 致病原因: • 父親的第15號染色體部分缺失(84%) • 兩條15號染色體皆來自母方(15%) • 發生率: • 國外1/12,000~15,000 • 診斷: • 臨床症狀(扁平臉、杏仁眼、膚色白晰) • 實驗室檢查—分子診斷 • 高解析度染色體分析 • 螢光原位雜交法 (FISH) • 甲基化形態分析 –單親源
小胖威利 (Prader Willi syndrome) • 新生兒期 (出生到滿月)： • 明顯的肌肉無力 • 輕微的生長遲緩現象 • 餵食困難，不太會吞食跟吸吮 • 體溫調節不良 • 外生殖器發育不全 • 家庭方面:因為寶寶嗜睡、反應少，需注意維持正常營養。
小胖威利 (Prader Willi syndrome) • 1個月到2歲: • 肌肉無力狀況改善，但發展遲緩會出現 • 體重:1歲後會漸漸追上正常體重，此時須開始營養監控 • 動作:七坐八爬會跟不上，大約1歲學坐，2歲學走，語言會需要更久。此時應進入早療，包括物理治療、職能治療及語言治療。 • 其他:體溫調節不良、對痛的感覺降低 • 生長激素治療(93年起健保给付) • 提高生長速率 • 增加肌肉質量及力量 • 促進熱量的消耗 • 降低體脂肪
小胖威利 (Prader Willi syndrome) • 2-5歲: • 營養:極強的食慾開始浮現，PWS的孩子比正常小孩需 要較少的卡洛里以維持生長與活動，需監測體 重。 • 發展:語言上可能會有構音的問題，需加強溝通技巧， 與鼓勵適當的社交活動。所有的復健皆需要持 續。 • 行為:大多數的孩子顯得快樂親切及合作。重要的行為 改變包括固執、突然的大怒以及難以處理變化性 的環境及生活。 • 其他健康問題:隱睪症及斜視需手術矯正
小胖威利 (Prader Willi syndrome) • 6-11歲: • 營養:因為PWS的孩子比正常小孩需要較少的卡洛里，建議自備便當，並每天20-30分鐘的運動量。鈣質的攝取需要注意，避免骨質疏鬆。 • PWS患童的熱量攝取，最好是同年紀孩童的60%，以身高來看，每公分的身高給予9-11大卡/公分，若要減重則須控制在8-9大卡/公分的熱量 • 行為問題:照顧者須留意一些情緒徵兆的增加，例如: 情緒不穩、極度興奮、大聲說話和重複行為可能 會轉變為暴怒。低挫折容忍度。 • 教育:平均智力在邊緣到輕度智障(IQ約在60至90之間)。語言能力比操作能力要好，這容易使家長及教育者高估了他們的認知能力。注意力的失序可以用藥物控制。 • 健康問題:生長遲緩、脊椎側彎、唾液結塊，需要多喝 水、甲狀腺功能低下。缺乏早期青春期發展的徵兆。
12-成年: 營養:體重的控制對家庭來說仍是一大挑戰。 行為問題:此時期的青少年容易因疾病所帶來的限制所侷限而感到挫折，家長容易發現孩子易被激怒、不合作。 教育:學校需要知道孩子的飲食控制及一些典型的行為表現。建議16歲左右便開始擬定成年的職場選擇。部建議選擇與食物有關的工作。 其他健康問題:糖尿病、性腺發育不全(補充荷爾蒙)、脊椎側彎、骨質疏鬆。 小胖威利 (Prader Willi syndrome)
原因：第七對的長臂的近端(7q11.23)的十幾個基因發生缺失。原因：第七對的長臂的近端(7q11.23)的十幾個基因發生缺失。 發生率:1/20,000 特殊外觀：眼皮腫、鼻尖朝上、人中長、嘴寬、厚唇、下巴小等。 威廉斯氏症 Williams Syndrome
照護: 避免食用額外的鈣片與維生素D 定期門診追蹤:心臟 威廉斯氏症治療與照護 • 症狀: • 先天性心臟病 • 嬰兒高血鈣 • 肌肉張力低，關節僵硬 • 牙齒小、牙縫大、排列不整齊 • 嬰兒期吸吮力弱、吞嚥不協調、餵食困難、容易嘔吐 • 智力障礙、發展遲緩 • 不怕生、有禮貌、喜歡講話、與人交際
單基因遺傳-隱性遺傳 苯酮尿症
R r R r R r r r R R R r 單基因遺傳-隱性遺傳
苯酮尿症(Phenylketonuria ) • 體染色體隱性遺傳疾病 • 因無法代謝食物蛋白質中含有的苯丙胺酸，造成血液中苯丙胺酸的堆積，因而對嬰兒或孩童的腦和中樞神經系統 • 已知有五種不同酵素的缺乏 • 歐美1/10000，台灣1/34000(87萬新生兒) • 及早診斷，給予持續終身的飲食控制，可有效預防智能障礙的問題 • 1個月內治療，平均智商為95，1~2個月大才治療，平均智商為85；而晚期接受治療或未治療者，平均智商為53-45
苯酮尿症(Phenylketonuria ) • 第一種苯丙胺酸羥化酵素(PAH)缺乏會造成最常見的典型苯酮尿症其臨床症狀為毛髮展現黃色、皮膚蒼白乾燥及智能殘障的後遺症。歐美的PKU患者約98~99%為此型，國內的PKU患者只有約70~80%的患者為此型。 • 第二至第五種缺乏會造成苯丙胺酸羥化成酪胺酸時必需的輔酵素四氫生喋呤(tetrahydrobiopterin；BH4)缺乏其臨床症狀除了典型苯酮尿症有的症狀外，尚有嚴種的神經學症狀(如抽搐)、生長發育遲緩、易感染等。國內之PKU患者約有20%~30%為四氫生喋呤缺乏型，特別需要鑑別診斷，以便採取正確的治療方法。
黏多醣症 Mucopolysaccharidoses • 分型:第二型為性連隱性遺傳，其餘為體染色體隱性遺傳 • 原因:缺法分解黏多醣的酵素，因此黏多醣堆積在細胞或組織中 • 發生率:國外為1/50,000 • 症狀:隨著黏多醣的堆積，而逐漸影響患者皮膚、骨骼、關節、角膜、氣管和大腦等部份器官，如身材矮小、頭顱大、濃眉大眼、鼻樑塌陷、關節僵硬、手臂粗短、爪狀手、肝脾腫大、角膜混濁
龐貝氏症(Pompedisease) • 致病原因 • 肝醣儲積症第二型，又稱為龐貝氏症（Pompe disease）。 • 缺少一種負責分解肝醣的酵素（酸性α-葡萄糖甘脢acid alpha-glucosidase，GAA） • 遺傳模式 • 體染色體隱性遺傳 • 父母親雙方同為此一 缺陷基因帶因者
龐貝氏症(Pompedisease) • 晚發型 • 逐漸的肌肉無力，特別是軀幹和下肢 • 行動時感到疲憊 • 呼吸短促 • 睡眠中呼吸暫停症侯群或間歇性睡眠 • 早晨性頭痛 • 白天嗜睡 • 脊椎側彎 • 下背疼痛 • 臨床症狀 • 嬰兒型 • 嚴重的肌肉無力 • 舌頭肥大 • 心臟肥大 • 呼吸困難 • 發展遲緩 • 肝臟肥大
龐貝氏症(Pompe disease) • 發生率 • 1/40,000 • 治療 • 酵素替代療法 • 基因工程方式製造的GAA酵素Myozyme（Alglucosidase alfa），每月2次定期注射酵素 • 新生兒篩檢 • 預後 • 可有效延長性命(>13年) • 恢復心臟正常大小
水泡型先天性魚鱗癬樣紅皮症 • 致病原因 • keratin 1及keratin 10基因缺陷所引起 • 遺傳模式 • 顯性遺傳疾病，超過50%以上的患者是自發性突變所造成，非傳染性疾病！ • 發生率 • 非常罕見，約1 ：200,000-300,000
水泡型先天性魚鱗癬樣紅皮症 • 臨床症狀 • 剛出生通常沒有症狀，出生後的6個月內患者皮膚就會起水泡、紅斑或是角質剝落的症狀
水泡型先天性魚鱗癬樣紅皮症 • 治療 • 無特殊治療。但有報導使用高劑量的beta carotone、全身的retinoids、局部的retinoids、10% glycerin、lactic acid、alpha-hydroxy acid、calcipotriol、antibacterial soap、和urea皆可改善患者的症狀。
異染性腦白質退化症 Metachromatic Leukodystrophy (MLD) • 原因:無法分解的硫酸鹽-醣脂(尤其是Cerebroside-3-Sulphate) ，堆積在神經系統而損害神經（包括周邊神經及中樞神經），從腦部MRI檢查可發現大腦白質有退化的現象。 • MLD是一種罕見的體染色體隱性遺傳疾病，發生率為四萬至十萬分之一不等。
異染性腦白質退化症 Metachromatic Leukodystrophy (MLD) • 治療: • 骨髓移植: 適用無症狀者 • 基因療法:尚在研發中
遺傳性表皮性分解水疱症(泡泡龍) • 病因：維繫皮膚表皮與真皮附著的成分基因產生突變遺傳。 • 症狀：皮膚就異常地脆弱，稍微地摩擦隨即造成破皮或在數小時內產生腫大的水皰或血皰。 • 這是一種遺傳性疾病，非傳染性疾病！ • 不只皮膚，嚴重者連體內黏膜部位也可能起水皰。 • 病人需要依賴每日的換藥包紮以維持其皮膚完整並且不受感染。 • 傷口照顧方面，以避免產生新水皰及預防破皮處傷口細菌感染為最高原則。
裘馨氏肌肉失養（萎縮）症 Duchenne Musclar Dystrophy • 致病原因 • X染色體漏失一段DMD基因 • 發生率 • 男性:1/3000 • 女性:帶因率為1/1500 • 症狀 • DMD基因會製造一種重要的肌肉萎縮蛋白(Dystrophin)，此症患者的細胞內完全缺少肌肉萎縮蛋白，肌纖維膜變得無力脆弱，經年累月伸展後終於撕裂，肌細胞易死亡
裘馨氏肌肉失養（萎縮）症 Duchenne Musclar Dystrophy • 3-7歲經常跌倒，像鴨子般搖搖擺擺的步態、腰椎前凸，從地板上站立和攀登樓梯時出現困難 • 腓腸肌和三角肌膨大，因為這些肌肉的無力，患孩跌倒時不易自然地站起，而需用雙手按在伸展的膝部，然後按在大腿上慢慢由腿部「爬」上來，以取得直立的姿勢，稱為「高爾移動」(Gower manoeuvre) • 爬樓梯以手壓膝蓋→10-12歲輪椅代步，心肌病變→呼吸衰竭死亡
皮膚細薄、色素少、臉部肌膚逐漸出現丘疹、皺紋 纖細、乾燥、顏色淺、毛髮生長稀少甚至缺乏。 黏膜發育不良，缺乏口腔黏液腺及鼻黏膜萎縮 鼻翼發育不良造成小鼻、前額飽滿、眼眶突出且明顯、唇翹。 汗腺發育不良或缺乏。 體溫過高、對光敏感 外胚層增生不良症Ectodermal Dysplasias
外胚層增生不良症Ectodermal Dysplasias • 致病原因 • EDA、DL和EDARADD基因 發生缺陷 • 遺傳模式 • X染色體隱性遺傳 • 體染色體顯性遺傳 • 發生率 • 1/100,000 • 治療及照護 • 採用支持性療法 • 不會流汗:空調系統協助 • 牙齒發育不良或缺乏牙齒 :牙齒矯正治療並安裝假牙 • 人工淚液的提供可預防缺乏淚液對眼睛的傷害
腎上腺腦白質失養症 Adrenoleukodystrophy (ALD) • 原因:由於X染色體長臂Xq28位置基因上的缺損，導致患者細胞中的過氧化小體(peroxisome)異常，無法代謝非常長鏈飽和性脂肪酸(very long-chain fatty acids; VLCFA)，特別是C24、C26，因此會使體內非常長鏈脂肪酸異常堆積而沈積在大腦白質和腎上腺皮質，進而侵害腦神經系統的髓鞘質(Myelin)，妨礙神經傳導。 • 在歐美國家最近報告機率顯示為1/17000~1/25000
腎上腺腦白質失養症 Adrenoleukodystrophy (ALD) • 發病年齡及症狀細分為六型： • (一)兒童大腦型(Children cerebral form) • (二)青少年大腦型(Adolescent cerebral form) • (三)腎上腺髓鞘神經病變型(Adrenomyeloneuropathy, 簡稱AMN) • (四)成人大腦型(Adult cerebral form) • (五)愛迪生氏病(Addison’s Disease) • (六)無症狀型(Asymptomatic form)。 • 每個型發病年齡及疾病進展時間皆不同，大致而言，患者以中樞神經發展遲滯及退化為最明顯的症狀。 • 無法從生化檢驗的異常結果或是從基因的突變位置上去預測這些個案的臨床表徵。
腎上腺腦白質失養症 Adrenoleukodystrophy (ALD) • 治療 • 羅倫佐的油 • 對已發生神經病變的患者不具療效 • 成人型效果不佳 • 罕病物流中心 • 骨髓移植 • 降低VLCFA的濃度，無法改善神經學症狀 • 類固醇 • 適用愛迪森氏症 • 免疫抑制 • 基因療法
罕見疾病可以預防嗎？ • 建議您採取罕見疾病的三道防治措施： • 結婚或懷孕前的健康檢查。 • 針對一般性產檢發現異常，或是已知具有家族遺傳病史的產婦，在懷孕期14-18週內進行產前遺傳診斷。 • 新生兒出生滿48小時或餵奶滿24小時後，採腳跟血進行先天性代謝異常疾病新生兒篩檢。 • 「二代新生兒篩檢」:篩檢約二十餘種 先天性代謝異常疾病的方法
