第八章　杂环类药物的分析

第八章　杂环类药物的分析

概述 • 定义：杂环类药物是指：碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中的非碳原子成为杂原子，一般为氧、硫、氮等。 • 分类：按其所含的杂原子种类与数目，环的元数与环数的不同分为：吡啶类、喹啉类、托烷类、酚噻嗪类和苯并二氮卓类等。而各大类又可根据环上取代基的类型、数目、位置的不同衍生出众多的同系列药物。

共性: (1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多的一大类药物. (2)多为五元环或六元环,单环或并合环. (3)杂环结构较稳定,不易开环,其性质受杂原子种类、数目、位置影响. (4)杂环上取代基性质较活泼,常用于分析. (5)含氮杂环,其碱性的强弱往往用于分析.

一、结构分析 • 1.结构：本类药物均有吡啶环第一节吡啶类药物分析尼可刹米吡啶异烟肼

2.性质： （1）碱性：吡啶环上氮原子具有叔胺性质， pKb=8.8（水中），可非水滴定；（2）母核能与金属盐反应生成有色沉淀（3）异烟肼：酰肼基有强还原性,且能与羰基缩合,氧化还原滴定；（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放出NH(C2H5)2↑，用于鉴别或凯氏定N直接蒸馏测定。

二、鉴别： （一）吡啶环的开环反应适用于a,a’未取代，b,γ烷基或羧基取代的。 1. 戊烯二醛反应（kÖnig反应）

2、与2，4-二硝基氯苯反应，加醇制氢氧化钾紫红色2、与2，4-二硝基氯苯反应，加醇制氢氧化钾紫红色紫红色

1 还原反应： （二）、酰肼基团的反应常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3

取本品约10mg加水2ml溶解加氨制硝酸银试液 反应现象：产生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上形成银镜

2、缩合反应：与芳醛缩合形成腙， 如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛香草醛黄色异烟腙λmax=380nm，在105℃干燥后，测定熔点，228231℃

(四)形成沉淀的反应（吡啶环） （1）与金属离子反应生成有色沉淀异烟肼,尼可刹米+HgCl2 → 白色沉淀↓ 异烟肼+CuSO4 → 红棕色↓（Cu2O）尼可刹米+CuSO4+硫氰酸钾 → 草绿色絮状沉淀

（五）分解产物的反应 1. 尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品 10 滴，加氢氧化钠试液 3 ml ，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。（六）紫外与红外吸收光谱特征

（一）异烟肼中游离肼的检查 三、杂质检查杂质来源原料引入、降解产生 1. 薄层色谱法（TLC）（1） ChP（2000）杂质对照品法

取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 0.20mg（相当于游离肼50µg 的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液 10µl 与对照溶液 2µl 分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇－丙酮（3∶2）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。

（2） BP（1998） 游离肼杂质对照品法有关物质高低浓度对比法

2. 比浊法 JP（13） 检查方法灵敏度法反应原理游离肼+水杨醛→水杨醛腙↓ 优点：不用对照品，价廉、简单易行缺点：准确度差

（二）尼可刹米中有关物质的检查 ChP（2005） TLC 高低浓度对比法配制两种不同浓度的对照溶液

第二节喹啉类药物 共性：含有吡啶与苯环稠合而成的喹啉杂环代表药物：硫酸奎宁、硫酸奎尼丁硫酸奎宁硫酸奎尼丁

盐酸环丙沙星

主要化学性质： 1、碱性：喹啉环上的氮原子具有碱性，可与强酸形成稳定的盐。 2、旋光性：硫酸奎宁为左旋体；硫酸奎尼丁为右旋体。 3、荧光特性

二、鉴别试验 （一）绿奎宁反应 6－羟基喹啉，经氯水的氯化反应，再以氨水处理，生成绿色的二醌基吲胺的铵盐。 O

（二）光谱特征 1. UV Ch.P采用本法鉴别盐酸环丙沙星。 2. 荧光光谱特征硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀H2SO4中均显蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物的鉴别。 3. IR Ch.P中硫酸奎宁和盐酸环丙沙星均采用红外光谱的方法进行鉴别，而硫酸奎尼丁未采用此法。

酸性条件 酸性条件（三）无机酸盐硫酸奎宁硫酸奎尼丁白色沉淀 BaCl2 盐酸环丙沙星白色沉淀 AgNO3

第三节托烷类（莨菪烷类） 莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱硫酸阿托品氢溴酸东莨菪碱

主要化学性质 1. 水解性本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇(Ⅰ)和莨菪酸(Ⅱ)。 2. 碱性阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐。如阿托品的pKb1为4.35。 3. 旋光性氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左旋体，阿托品结构中虽然有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋，无旋光性。

鉴别试验 （一）托烷生物碱一般鉴别试验水解发烟硝酸生物碱莨菪酸三硝基衍生物  KOH（C2H5OH）固体KOH 有色的醌型产物

（二）氧化反应 本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式为：

(三)沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如：阿托品+氯化汞醇试液黄色沉淀东莨菪碱+氯化汞醇试液白色沉淀（四）硫酸盐与溴化物反应硫酸阿托品 + 氯化钡白色沉淀（不溶于盐酸或硝酸）硫酸阿托品 + 醋酸铅白色沉淀（溶于醋酸氨或氢氧化钠溶液）氨试液中微溶，硝酸中几乎不溶。加氯试液，再加氯仿，氯仿层显黄色或红棕色氢溴酸东莨菪碱 +硝酸银黄色凝乳沉淀

一、结构分析 第四节吩噻嗪类药物分析共同点：（1）硫氮杂蒽母核；（2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收；（3）S具还原性，可被氧化生成砜或亚砜；（4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定

奋乃静 癸氟奋乃静

二、性质 1. 紫外与红外吸收光谱本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的π系统所产生，一般具有三个峰值。即在 204～209nm（205nm附近）、250～265nm（254nm附近）和300～325nm（300nm附近）。最强峰多在 250～265nm。2位上的取代基（R′）不同，会引起吸收峰发生位移。其结构中的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。

2. 易被氧化呈色 硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，遇不同氧化剂（硫酸，过氧化氢），其母核易被氧化成亚砜、砜等不同产物，随取代基的不同呈现的颜色不同。 3. 易与金属离子络合呈色本类药物分子结构中未被氧化的硫，可与金属钯离子形成配位化合物。※其氧化产物砜和亚砜无此反应 4. 碱性

（一）UV和IR UV：奋乃静ChP（2005） [鉴别]取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。二、鉴别试验 IR：本品的红外吸收图谱应与对照的图谱一致

（二）显色反应 1. 与氧化剂的显色反应药物名称硫酸硝酸过氧化氢盐酸氯丙嗪显红色, 渐变淡黄色 — 盐酸异丙嗪显樱桃红色,放置生成红色沉淀,加热即溶解, 后颜色渐变深溶液由红色转变为橙黄色奋乃静 ——显深红色;放置后红色渐褪去盐酸氟奋乃静显淡红色, 温热 —— 后变成红褐色盐酸三氟拉嗪 —生成微带红色的白色沉淀; 放 — 置后, 红色变深, 加热后变黄色盐酸硫利达嗪显蓝色——

2. 与钯离子络合显色反应 利用分子结构中未被氧化的硫与金属钯离子络合形成有色络合物，如与癸氟奋乃静形成红色络合物。

（三）分解产物的反应 癸氟奋乃静ChP（2005）含氟药物 [鉴别] （1）取本品 15 ～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600℃ 炽灼 15～20分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显黄色。

三、有关物质检查 1. 癸氟奋乃静及其注射液 TLC 参比杂质对照品法以盐酸氟奋乃静为对照品 2. 其他药物 TLC 高低浓度对比法

第五节苯并二氮杂卓类药物的分析

硝西泮 阿普唑仑

1. 苯并二氮杂卓母核弱碱性，UV 2. 结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。 3.不同pH条件下离子状态不同，UV不同一、结构与性质

鉴别试验 (一)化学鉴别试验 1. 沉淀反应氯氮卓橙红色沉淀阿普唑仑盐酸氟西泮＋ KBiI4也生成橙红色沉淀氯硝西泮放置后，沉淀颜色变深，因此可以相互区别。阿普唑仑 + 遇硅钨酸白色沉淀，药典中也用于鉴别。

2.水解后呈芳伯胺反应

3. 硫酸-荧光反应 本类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显不同颜色的荧光。例如：地西泮黄绿色黄色氯氮卓黄色紫色艾司唑仑 + H2SO4 亮绿色 + 稀硫酸天蓝色硝西泮淡蓝色蓝绿色奥沙西泮淡黄绿色 4. 含卤素

（二）紫外特征吸收和红外吸收光谱 （三）色谱法 TLC法酸水解产物的TLC法

含量测定 一、非水溶液滴定法 (一) 基本原理：在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定。在酸性非水介质中（如HAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。 BH+A- + HClO4 BH+ClO4 + HA 游离碱类盐被置换出的弱酸当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。因此，要根据不同情况采用相应测定条件。

(二) 一般方法 高氯酸滴定液滴定供试品冰醋酸结果以空白试验校正 + 10ml~30ml 若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml

(三) 问题讨论 1.适用范围主要用于Kb＜10-8的有机碱盐的含量测定。对碱性较弱的杂环类药物，只要选择合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法，可使pKb为8～13的弱碱性药物采用本法滴定。一般来说：Kb为10-8～10-10时，宜选冰醋酸作为溶剂；　　　药物的 Kb为10-10～10-12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液； Kb＜10-12时，应用醋酐作为溶剂。另外，在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突跃显著增大，使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果。

第八章 杂环类药物的分析