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Prévention de la maladie thrombo-embolique : Position du problème et RPC SFAR-HAS

Prévention de la maladie thrombo-embolique : Position du problème et RPC SFAR-HAS. Charles Marc SAMAMA Départements d’Anesthésie-Réanimation CHU Avicenne, Bobigny / CHU H ôtel Dieu, Paris. levels of venographic risk when no prophylaxis is used Salzman EW, Hirsh J, THRIFT conference, 1992.

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Prévention de la maladie thrombo-embolique : Position du problème et RPC SFAR-HAS

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  1. Prévention de la maladie thrombo-embolique : Position du problème et RPC SFAR-HAS Charles Marc SAMAMA Départements d’Anesthésie-Réanimation CHU Avicenne, Bobigny / CHU Hôtel Dieu, Paris

  2. levels of venographic risk when no prophylaxis is usedSalzman EW, Hirsh J, THRIFT conference, 1992 DVT proximal DVT fatal PE low risk < 10% < 1% 0.01 - 0.1% moderate 10 - 40% 1 - 10% 0.1 - 1% high risk40 - 80% 10 - 30% 1 - 10%

  3. > 10 décès par EP par jour en France Heit, Thromb Haemost 2001; 86: 452-63

  4. Prévention mécanique et pharmacologique

  5. Méthodes mécaniques • Surélévation des membres inférieurs • Mobilisation orteils pied pied cheville jambe cuisse diaphragme • Contention élastique graduée (pied 18 mm- mollet 14 mm - genou 8 mm)

  6. January 2000

  7. Foot pump vs LMWH after THR prospective, randomized study - venography transfusions : NS acceptability of the pump : uncomfortable 11%; sleep disturbance 17%; 101 hrs (23-133) during 7 days; median 15 hrs each day; DVT 13%* (>15hrs) vs 21% (<15hrs) Warwick et al. J Bone Joint Surg 1998; 80A: 1158-66

  8. héparine

  9. HBPM

  10. DANAPAROÏDE (Orgaran®, Riom)

  11. LMWH is effective in reducing DVT % DVT after total hip replacement Chest 1998

  12. Prévention des TVP/EP en chirurgie

  13. Incidence phlébographique…ou clinique ?

  14. levels of venographic risk when no prophylaxis is usedSalzman EW, Hirsh J, THRIFT conference, 1992 DVT proximal DVT fatal PE low risk < 10% < 1% 0.01 - 0.1% moderate 10 - 40% 1 - 10% 0.1 - 1% high risk40 - 80% 10 - 30% 1 - 10%

  15. Incidence and natural history of deep-vein thrombosis after total knee arthroplastyKim YH, Kim JS, JBJS 2002; 84B: 566-570 • Prospective study- 227 primaryTKR (111 unilateral, 116 bilateral) - no prophylaxis and no therapeutic treatment • Venograms D6-7 and repeated six months after operation in all patients who had thrombi • Positive venograms : bilateral replacement : 97/232 (41.8%, proximal 21.6%); unilateral 46/111 (41.4%, proximal 34.8%) • 143 venograms at six months : all thrombi had completely resolved. No PE (negative pre-and postoperative perfusion lung scans and absence of symptoms)

  16. Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical proceduresWhite RH et al. Thromb Haemost 2003; 90: 446-455 Administrative data-base, 1,653,275 cases - 76 selected surgical procedures between Jan 1, 1992 and Sept 30, 1996 VTE within a 3 month period diagnosed in 13,533 cases (0.8%) 5049 pulmonary embolism (37%) Predictors of VTE included: - advancing age (OR=1.1 per 5 year increment in age) - presence of a malignancy (OR = 1.7) - prior VTE (OR = 6.2)

  17. Enquête Française Observationnelle sur l’incidence à 3 mois des événements ThrombOemboliques veineux symptomatiques chez des patients opérés d’une prothèse totale de hanche ou de genou (FOTO) 1 770 observations dans 130 centres (2 à 57/centre) PTH : 62 % PTG : 38 % • Evénements thrombo-emboliques symptomatiques SANS dépistage à 3 mois (62% des patients) : 1080 patients et 20 évènements 1,8 % (1.3% PTH, 2.8% PTG) dont seulement 2 EP non mortelles • Hémorragies majeures1,4 % • Décès 0,6 %

  18. Rosencher N et al. J Thromb Haemost. 2005; 3: 2006-14 Venous Thromboembolic Events PE DVT VTE 0.25% 0.21% 1,36% 0.14% 1,09% 0.11% 0.11% 0,99% 0,83% 0,79% 0,06% 0,54% 1,34% 0,95% 1,10% 1,23% 0,59% 0,92% 15 days 30 days 45 days 60 days 75 days 90 days VTE distribution (n=85) 45,9% (n=39) 21.2% (n=18) 2,4% (n=2) 12,9% (n=11) 9,4% (n=8) 8,2% (n=7) VTE evolution as per time During 2 months (Oct and Nov 2002), inclusion of consecutive hip fracture patients in 525 French centers = 6860 evaluable patients Symptomatic VTE (3 months): 1.34% [1.06-1.62%] Pulmonary Embolism (3 months): 0.2%, fatal PE: 0.04% But at 6 months fatal PE = 0.3%

  19. Main causes of death at 6 months (n = 1006) 1006 deaths at 6 months (14.7%) Bleedings n=16 Cerebrovascular, (CVA, TIA, general state impairment) n=200 16% Others n=375 19,9% 38% 29% 4,1% Cardiovascular n=295 8% Pulmonary embolism n=41 Pulmonary (infection, cancer, hypoxemia, rspiratory insufficiency), n=79

  20. Quel est le bon critère ? • Taux total de thromboses chez les patients traités : • critère phlébographique : 10-37 % • critère clinique : 1-3,7 % (ESCORTE 1,3% -FOTO 1,8% - SACRE 2,3%, White 2,8%, Warwick 3,4%, Colwell 3,7%) • Faut-il traiter les images, ou les patients ? • La surestimation du risque thromboembolique pourrait conduire à l’abus d’anticoagulants (hirudine, pentasaccharide, ximelagatran)

  21. Des antithrombotiques encore plus puissants ?

  22. 2002; 359: 1715-20 Day 49- venous thromboembolism 12/1129 F vs 9/1123 E : NS Major bleeding : 42F vs 29E : p=0.11

  23. Pentamaks Bauer et al. N Eng J Med 2001; 345: 1305-10 - Venous thromboembolism (primary outcome) : 12,5% vs 27,8% p<0.001 - Any proximal deep-vein thrombosis : 2.4% vs 5.4% p=0.06 - Symptomatic VTE (DVT and/or PE) D11 and D49 : NS

  24. 2002; 359: 1721-26 Day 49- venous thromboembolism : 29/1126 (3%) Fonda vs 13/1128 (1%) Enox - p = 0.013 Major bleeding : 18F vs 8E : p=0.11

  25. Turpie AGG et al. Fondaparinux versus Enoxaparin For the prevention of Venous Thrombo-embolism in Major Orthopedic Surgery A Meta-analysis of 4 randomized double-blind studies Arch Int Med 2002; 162: 1833-40 Major bleeding events : Fondaparinux 96 (2.7%)* Enoxaparin 63 (1.7%) P=0.008 excès de transfusion dans le groupe fondaparinux : 1950 versus 1864 (p=0,04)

  26. première injection • Dose initiale 6 heures après la fin de l’intervention • La première injection ne sera pas effectuée avant que l’absence de saignement actif n’ait été vérifiée

  27. Long term prophylaxis study : PENTHIFRAplusEriksson BI et al, Arch Int Med 2003; 163: 1337-1342 • Hip fracture - n = 656 • Randomisation D7±1, double blind • Fondaparinux (Arixtra®)vs placebo for 4 weeks • Venography : D25-D32 • 1 fatal PE and 2 non fatal PE in the placebo group • Symptomatic DVTs : 1 (0.3%) vs 9 (2.7%)* • Major bleeding : 6vs 0

  28. Pegasus Durée maxi 10j

  29. The ARixtra for ThromboEmbolism prevention in a Medical Indications Study (ARTEMIS) • Randomised double blind trial • Medical patients ≥ 60 yo, acute cardiac, respiratory, infectious and inflammatory disease, and expected to remain bedridden for ≥ 4days • Fondaparinux (Arixtra®) vs placebo 6-14 days - n = 849 • Primary efficacy outcome: adjudicated VTE up to day 15 (mandatory bilateral venography - n = 644) • VTE incidence: Fondaparinux: 5,6% vs placebo 10,5% (-49.5%) (p=0.029) • Symptomatic events up to day 15: Fondaparinux: 0/429 ; placebo: 5 fatal PE among 420 patients , p=0,029 • Major bleeding : NS

  30. S . I . S . . T A . E . . M Matisse Study Designs  5 days IV UFH (aPTT 1.5-2.5) +VKA (INR 2-3) patients with PE + DVT • R Open-Label  5 days 7.5 mg fondaparinux* sc + VKA (INR 2-3) patients with DVT Double-blind • R  5 days SC enoxaparin (1 mg/kg, bid) + VKA (INR 2-3) * 5 mg if body weight < 50 kg 10 mg if body weight > 100 kg 90 ± 7 Days • Primary Efficacy Outcome (3 months) • Fatal PE / unexplained death • Recurrent symptomatic non-fatal PE or DVT • Principal Safety Outcome (initial treatment) • Major bleed • Clinically relevant non-major bleed

  31. Matisse PE Fondaparinux (N=1103) UFH (N=1110) Fatal PE 16 (1.5 %) 15 (1.4 %) Non-fatal PE or DVT 26 (2.4 %) 41 (3.6 %) Total symptomatic recurrent VTE 42 (3.8 %) 56 (5.0 %)  = 3.5% -3.0% 0 0.5% -1.2% Fondaparinux - UFH (95% CI ) Matisse DVT Fondaparinux (N=1098) LMWH (N=1107) Fatal PE 5 (0.5 %) 5 (0.5 %) Non-fatal PE or DVT 38 (3.5 %) 40 (3.6 %) Total symptomatic recurrent VTE 43 (3.9 %) 45 (4.1 %) S . I . S . T . A . E . . M  = 3.5% -1.8% 0 1.5% -0.15 % Fondaparinux - LMWH (95% CI ) Primary Efficacy Outcome

  32. Matisse PE Fondaparinux 4.5 % 1.3% 3.2% 6.3 % UFH 1.1% 5.2% 0% 2% 4% 6% 8% Major bleed Clinically relevant non-major bleed Matisse DVT Fondaparinux 3.7 % 1.1% 2.6% S . I . S . . T A . E . LMWH 1.2% 3.0% . M 0% 2% 4% 6% 8% Principal Safety Outcome- initial treatment -

  33. Fondaparinux, en résumé…. • Produit synthétique, large développement • Efficacité phlébographique en orthopédie… • Attention à la tolérance chez les sujets « fragiles », attention à l’ALR axiale • Début 6 à 8 heures après la fin de l’intervention • Thrombopénies induites peu probables • Prophylaxie prolongée pour la fracture du col, très efficace contre placebo. Pas d’AMM prolongée pour la PTH et PTG • Efficacité +++ en médecine (prévention et surtout traitement immédiat des TVP et EP). Avenir en cardio probable.

  34. Ximélagatran : antithrombine directe par voie orale (Exanta®) ximélagatran = prodrogue Passage barrière intestinale mélagatran = molécule active (peu absorbée)

  35. Faut-il réduire la fréquence des thromboses phlébographiques en faisant courir un risque hémorragique aux patients ??

  36. Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC) Prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse périopératoire et obstétricale SFAR - HAS

  37. Cibles • Anesthésistes-Réanimateurs • Chirurgiens (toutes les spécialités) • Obstétriciens • Réadaptateurs • Hématologues (hémostase) • Médecins généralistes

  38. Méthodologie (1) Un comité d’organisation représentant : • la SFAR • l’ANAES et • les Sociétés de chirurgie : la SOFCOT, l’Association Française de Chirurgie, l’Association Française d’Urologie, la Société de Chirurgie Vasculaire de Langue Française, le Collège National des Gynécologues Obstétriciens, • le Groupe d’Etude sur l’Hémostase et la Thrombose (SFH), • la Société de Réanimation de Langue Française (SRLF), • la Société Française d'Etude et de Traitement des Brûlures, • la Société Française de Médecine Vasculaire, • la Société Française de Médecine Physique et de Réadaptation

  39. Méthodologie (2) • Un coordinateur Charles Marc Samama et deux chargés de projet Pierre Albaladejo (Henri Mondor, Créteil) et Emmanuel Marret (Tenon, Paris) • Un médecin de l’ANAES présent à toutes les réunions : Sabine Laversin • Un groupe de travail par chapitre, soit 8 groupes multidisciplinaires avec, à chaque fois, un responsable et des rédacteurs, soit plus de 70 experts contactés. • Un groupe de lecture multidisciplinaire, équilibré : CHU-CHR-CHG, privé-public, médecins généralistes-spécialistes, Paris-province, …..soit plus de 150 lecteurs.

  40. Méthodologie (3) • Validation de la méthodologie au préalable par un référent méthodologiste ( Pr Valleron, St Antoine, Paris) • Analyse systématique de la littérature internationale identifiée par la recherche documentaire par les membres du groupe de travail • Indépendance totale vis-à-vis des sociétés savantes et de l’industrie du médicament • Les déclaration des éventuels conflits d’intérêt ont été demandées par l’ANAES

  41. Critères d’évaluation • Efficacité • Clinique : embolie pulmonaire (fatale, non-fatale), thrombose veineuse (proximale, distale). • Para-clinique : phlébographie, échographie doppler, fibrinogène marqué • Tolérance : • Clinique : pertes sanguines, hématomes, transfusion • Biologique : thrombopénie

  42. Exclus du champs de la RPC : • La description des facteurs de risque « patient » • La prévention chez les enfants • La réanimation (recommandations de la SRLF 2001) • ALR axiale et anticoagulants (RPC SFAR en cours)

  43. Groupes de travail répartis par «  groupe de chirurgie »: • orthopédie (y compris traumatologie des membres et du rachis) • gynécologie et obstétrique • urologie • chirurgie tête et cou (y compris traumatisme crânien) • chirurgie générale (digestive et des varices) • chirurgie cardiaque, vasculaire et thoracique • chirurgie plastique, réanimation du brulé • Et tous les groupes répondent à toutes les questions

  44. Question 1 • Quelle est l’incidence, sans prophylaxie, des événements thrombo-emboliques ? • cliniques (TVP, EP) • paracliniques (phlébo, écho, fibrinogène marqué) • Classer chaque chirurgie (y compris la technique chirurgicale s’il y a lieu) selon 3 classes de risque (faible, modéré, élevé).

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