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他汀类药物 —— 抗动脉粥样硬化治疗的基石

他汀类药物 —— 抗动脉粥样硬化治疗的基石. 陕西省人民医院心内科 王军奎. 胆固醇升高 是心脑血管疾病的致病性危险因素. 流行病学研究 动物实验 高胆固醇血症相关基因研究 大量循证医学证据. 降 LDL-C ：他汀与冠心病 一级预防. 10. y=.0599x  3.3952 R 2 =.9305 P =.0019. CARDS-P. WOSCOPS-P. 8. 6. WOSCOPS-PR. 阿托伐他汀. AFCAPS-P. 冠心病事件 (%). CARDS-AT. 普伐他汀. 4. AFCAPS-LO. 洛伐他汀.

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他汀类药物 —— 抗动脉粥样硬化治疗的基石

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  1. 他汀类药物 ——抗动脉粥样硬化治疗的基石 陕西省人民医院心内科 王军奎

  2. 胆固醇升高是心脑血管疾病的致病性危险因素 • 流行病学研究 • 动物实验 • 高胆固醇血症相关基因研究 • 大量循证医学证据

  3. 降LDL-C：他汀与冠心病一级预防 10 y=.0599x  3.3952 R2=.9305 P=.0019 CARDS-P WOSCOPS-P 8 6 WOSCOPS-PR 阿托伐他汀 AFCAPS-P 冠心病事件 (%) CARDS-AT 普伐他汀 4 AFCAPS-LO 洛伐他汀 ASCOT-P 安慰剂 2 ASCOT-AT 0 55 75 95 115 135 155 175 195 LDL-C (mg/dL) AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀 O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

  4. 降LDL-C：他汀与冠心病二级预防 30 y=0.1629x  4.6776 R2=0.9029 P<.0001 4S-P ALLIANCE-UC 25 阿托伐他汀 ALLIANCE-AT 20 普伐他汀 HPS-P LIPID-P 4S-S 辛伐他汀 HPS-S 冠心病事件 (%) CARE-P 15 常规治疗 LIPID-PR 10 PROVE IT-AT 安慰剂 CARE-PR PROVE IT-PR TNT 80mg 5 0 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dL) AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀 O’Keefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.

  5. 系统分析30年间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果:系统分析30年间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果: • 共计63个临床试验，涉及17万余名受试者。 • （Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999；19：187）

  6. 依降脂治疗方法分7大类干预组： • 1.他汀类药物组（13个试验） • 2.烟酸类药物组（2个试验） • 3.贝特类药物组（12个试验） • 4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验） • 5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验） • 6.激素类药物组（8个试验） • 7.饮食控制治疗组（16个试验）

  7. 荟萃分析的结果(1)： 他汀类干预组具有最大降胆固醇的效应 他汀治疗TC平均降低22.9%, 范围12.8%-32.0% 22.9%

  8. 荟萃分析的结果(2)： 只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低

  9. 荟萃分析的结果(3)： 只有他汀类组能显著降低总死亡率

  10. 二十世纪末，美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：二十世纪末，美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价： “他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。

  11. 2001年 NCEP ATPIII • 降低LDL-C：冠心病降脂治疗的首要目标! • 他汀类药物：降低胆固醇的首选用药!

  12. 减少主要冠脉事件 减少冠心病死亡率 减少冠脉手术(PTCA/CABG)需求 减少中风 减少总死亡率 丰富循证依据表明： 应用他汀类药物治疗明确获益

  13. 1.他汀抗动脉粥样硬化作用

  14. 他汀可延缓、阻断甚至逆转动脉粥样硬化的进展他汀可延缓、阻断甚至逆转动脉粥样硬化的进展 斑块研究的证据

  15. 他汀与冠脉粥样硬化进展QCA研究:LDL-C降低30-40%可延缓进展，但未阻断或逆转进展他汀与冠脉粥样硬化进展QCA研究:LDL-C降低30-40%可延缓进展，但未阻断或逆转进展 0.06 Drug Placebo PLAC I 0.05 CCAIT REGRESS 0.04 LCAS PLAC I 0.03 Progression (MLD decrease), mm/yr MARS MAAS CCAIT 0.02 MARS REGRESS LCAS 0.01 MAAS 0 -40 -30 -20 -10 0 10 LDL-C reduction, % Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998:82:5M-11M.

  16. IVUS 研究†：平均LDL-C水平与斑块体积百分数(PAV)变化的相关性 2 REVERSAL5 普伐他汀 1.5 斑块体积变化百分比*% CAMELOT4 安慰剂 1 ACTIVATE1 安慰剂 0.5 A-Plus2 安慰剂 进展 REVERSAL5 阿托伐他汀 0 50 60 70 80 90 100 110 120 平均LDL-C (mg/dL) 逆转 -0.5 ASTEROID3 瑞舒伐他汀 -1 †ASTEROID andREVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively). *Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT 1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080

  17. REVERSAL：主要终点(斑块体积百分比变化) 3.5 进展 (p=0.001) 3 斑块体积变化百分比*% 2.5 2.7 2 p = 0.02† 1.5 1 0.5 阿托伐他汀 0 -0.4 普伐他汀 -0.5 无变化 (p=0.98) -1 JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80

  18. 2.他汀显著降低各种心血管事件

  19. 在一级预防中，他汀能显著降低心血管事件风险在一级预防中，他汀能显著降低心血管事件风险 WOSCOPS AFCAPS PROSPER HPS ASCOT-LLA CARDS 普伐40 mg ALLHAT 辛伐40 mg 普伐40 mg 洛伐20-40 mg 辛伐40 mg 阿托伐10 mg 阿托伐10 mg 0 1% 5 10 15% 15 20 27% 25 31% 36% 37% 37% 30 35 vs. 安慰剂 40 主要终点: WOSCOPS=首次发生非致死心梗或CHD死亡的复合终点; AFCAPS/TexCAPS=首次发生急性主要事件包括致死或非致死心梗、不稳定心绞痛或心源性猝死; PROSPER=冠心病死亡、非致死心梗、致死或非致死性卒中; HPS=致死或非致死性血管事件和死亡率; ALLHAT= 所有原因死亡; ASCOT=非致死性MI和致死性CHDal CHD; CARDS=首次发生急性冠心病事件、冠脉血管重建或卒中. Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet .2002;360:7-22; ALLHAT Officers. JAMA. 2002;288:2998-3007; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.

  20. 在二级预防中，他汀能显著降低心脏事件风险 IDEAL TNT ALLIANCE GREACE 4S CARE LIPID HPS 阿托伐10-80 mg vs常规治疗 阿托伐10-80 mg vs常规治疗 阿托伐80mg vs10mg 阿托伐80mg Vs辛伐20-40mg 普伐40 mg 普伐40 mg 辛伐20-40 mg 辛伐40 mg 0 5 11% 10 17% 24% 24% 15 20 30% 25 32% 22% 30 35 51% 40 45 50 未特别说明，对照组均为安慰剂 55 主要终点: 4S=总死亡率; CARE=5年主要冠脉事件发生率 (冠脉死亡、非致死MI、支架置入或血管旁路术和卒中; LIPID=CHD 死亡; HPS=死亡率和致死或非致死性血管事件; GREACE=死亡、非致死MI、不稳定性心绞痛、充血性心衰、血管重建和卒中; ALLIANCE=首次心脏事件的时间 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; Athyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004; 44:1772-1779.

  21. 3.强化他汀降脂高危患者进一步获益

  22. TNT主要终点：进一步降低22% 0.14 HR=0.78(95%CI 0.69,0.89) P<0.001 0.12 相对危险 降低22％ 阿托伐他汀10mg 0.10 阿托伐他汀80mg 0.08 主要心血管事件累积发生率％ 0.06 0.04 LDL-C＝101mg/dL(2.6mmol/L) LDL-C＝ 77mg/dL(2.0mmol/L) 0.02 0 0 1 3 5 2 4 6 时间(年) *主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中 LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352

  23. 积极他汀治疗显著降低稳定性冠心病和ACS患者的事件积极他汀治疗显著降低稳定性冠心病和ACS患者的事件 主要终点: MIRACL=死亡、非致死急性MI、心跳骤停复苏、或有确切证据需主要治疗的症状性心肌缺血; PROVE IT=首次发生所有原因死亡、MI、需住院治疗的不稳定心绞痛、血管重建术（PCI或冠脉旁路搭桥）和卒中 ; A to Z=心血管死亡、非致死心梗、ACS再入院和卒中的复合终点 Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316.

  24. 极低LDL-C水平患者应用他汀可改善生存率Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival Circulation. 2007;116:613-618

  25. LDL-C<60mg/dL的患者，他汀治疗可改善冠心病及其等危症患者生存率LDL-C<60mg/dL的患者，他汀治疗可改善冠心病及其等危症患者生存率 LDL-C<60mg/dl (n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%) 平均随访时间： 2.0±1.4年， 未调整因素：HR: 0.81, 95% CI, 0.68 to 0.96 因素调整后：HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80 1 .9 他汀 存活比例 P=0.001 非他汀 .8 .7 1000 0 1500 500 时间（天） Circulation. 2007;116:613-618.

  26. 即使LDL-C<40mg/dL的患者， 应用他汀也可改善生存率 P=0.03 因素调整后，HR, 0.51; 95% CI, 0.33 to 0.79 12 10 P=0.24 P=0.08 8 非他汀 6 年死亡率(%) 他汀 4 2 0 50-59 40-49 <40 基线LDL-C（mg/dL） Circulation. 2007;116:613-618.

  27. 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物 对他汀认识的不断深化：从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物 Eric J. Topol Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564

  28. LDL-C＜70mg/dl----冠心病极高危LDL-C↓30%～40%----冠心病高危或中高危LDL-C＜70mg/dl----冠心病极高危LDL-C↓30%～40%----冠心病高危或中高危 2004年 NCEP ATPIII补充报告： 强调更积极的降胆固醇治疗 他汀是冠心病降脂治疗的基本药物

  29. 危险等级 TLC 开始(mg) 药物治疗开始(mg) 治疗目标值 (mg) 低危:（10年危险性<5%） TC>240 LDL-C>160 TC>270 LDL-C>190 TC<240 LDL-C<160 中危:（10年危险性5%-10%） TC>200 LDL-C>130 TC > 240 LDL-C > 160 TC<200 LDL-C<130 高危: CHD或CHD等危症, 或10年危险性10-15% TC > 160 LDL-C > 100 TC > 160 LDL-C > 100 TC<160 LDL-C<100 极高危:CHD加下列任一种情况 TC>160 LDL-C>100 TC >160 LDL-C >100 TC<120 LDL-C<80 开始治疗标准值及治疗目标值

  30. 他汀＋胆固醇吸收抑制剂 他汀＋烟酸 他汀＋树脂 他汀类+胆酸螯合剂(考来烯胺 )或 依折麦布+烟酸 单一药物LDL-C不能达标时 在冠心病防治方面，降脂的策略是以他汀为基础，任何其他降脂药物都是在他汀的基础上应用!

  31. 他汀15年循证历程：奠定了抗动脉粥样硬化的重要地位他汀15年循证历程：奠定了抗动脉粥样硬化的重要地位 1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPSLIPID 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 2001 MIRACL 2002 HPSPROSPERALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE ITALLIANCECARDSA to Z • 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 • – ACS，老年人，糖尿病，高血压 • 不仅仅与安慰剂对照 • – 与常规治疗或活性药物对照 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2005 TNTIDEAL 证实了他汀在卒中二级预防的作用 2006 SPARCL 为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据 2009 JUPITER 2009 ARMYDA-RECAPTURE 为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据

  32. 胆固醇升高是冠心病致病性危险因素 降低胆固醇能有效减少冠心病事件风险 他汀是目前最强效降低胆固醇药物 冠心病及其高危者需充分应用他汀 总 结

  33. 标准 强化 3.高危患者风险更高，降脂治疗的获益更大。众多证据证实高危患者使用他汀进行 降脂治疗能更多获益。

  34. 正确答案： B.强化 3. 高危患者风险更高，降脂治疗的获益更大。众多证据证实高危患者使用他汀进行 降脂治疗能更多获益。

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