LES PUBLICATIONS QUI CHANGENT LA VIE DE L INTERNISTE 2005-2006 Maladies rares et syst miques

1. LES PUBLICATIONS QUI CHANGENT LA VIE DE L’INTERNISTE 2005-2006Maladies rares et systémiques Docteur Nadine MAGY-BERTRAND

2. INTERNATIONAL CONSENSUS STATEMENT ON AN UPDATE OF THE CLASSIFICATION CRITERIA FOR DEFINITE ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME (APS)Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi D, Branch DW, Brey RL, Cervera R, Derksen HWM, de Groot, PG, Koike T et al.J Thromb Haemost 2006 ; 4 : 295-306 LONG-TERM FOLLOW-UP IN 128 PATIENTS WITH PRIMARY ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME. Do they develop lupus ? Gomez-Puerta JA, Martin H, Amigo MC, Aguirre MA, Camps MT, Cuadrado MJ, Hughes GRV, Khamashta MA Medicine 2005 ; 84 : 225-30

3. NOUVELLE CLASSIFICATION SAPL SYDNEY 2006

4. DIFFERENTS SOUS-GROUPES DE SAPL Suivant le type d’aPL identifié Type I : si combinaison d’aPL Type IIa : LA isolé Type IIb : aCL isolé Type IIc : anti-bêta 2 glycoprotéine I isolé Suivant l’association à une maladie auto-immune Primaire : sans MAI (PAPS) Secondaire : avec MAI (SAPS) Suivant la forme évolutive Syndrome catastrophique (CAPS)

5. LES PAPS DEVELOPPENT-ILS UN LUPUS ? RATIONNEL Description initiale du SAPL par Hugues chez les patients lupiques Deuxième temps, description de patients avec d’authentiques SAPL sans stigmate clinique de lupus ou autre connectivite : naissance du syndrome primaire des aPL Question : la maladie auto-immune peut-elle apparaître dans un second temps ?

6. SCHEMA DE L’ETUDE Etude rétrospective de la plus large cohorte de patients avec PAPS issus de 4 centres de référence (Espagne, Royaume Uni, Mexique) 201 patients avec PAPS , 128 avec suivi analysable, durée de suivi variable de 2 à 15 ans Critères d’exclusion de Piette et al. utilisés à l’inclusion Suivi immunologique des anti-nucléaires, anti-DNA, anti-nucléaires solubles, des anti-phospholipides.

7. RESULTATS DE L’ETUDE POPULATION 97 F/31H 42 ± 12 ans Suivi moyen 9 ans 12% ont des ATC familaux liés à PAPS Manifestation initiale : TVP 33% Perte fœtale 23 % AVC 13% MANIFESTATIONS DU PAPS Thromboses Morbidité obstétricale Valvulopathie mitrale ou aortique Manifestations dermatologiques

8. RESULTATS DE L’ETUDE TRAITEMENT 78% avec AVK HBPM chez toutes les femmes enceintes Anti-agregants plaquettaires chez 75% avec ttt isolé chez 20 patients Antimalariques 9% Corticoïdes 8% EVOLUTION DU PAPS A 8 ans 86% demeurent des PAPS 8% ont développé un lupus 5% une connectivite apparentée 1% une myasthénie

9. DISCUSSION Facteurs prédictifs de l’évolution vers un lupus Antécédent familial de lupus Raynaud, migraine, anomalies psychiatriques, hypersignaux en T2 à l’IRM, anémie hémolytique, C3, C4 bas et test de Coombs positif Limites de l’étude Rétrospective Temps court d’observation Centres de référence pour morbidité obstétricale

10. ACTIVATION OF COAGULATION SYSTEM DURING AIR TRAVEL : A CROSSOVER STUDY Schreijer AJM, Cannegieter SC, Meijers JCM, Middeldorp S, Buller HR, Rosendaal FR Lancet 2006 ; 367 : 832-8

11. RATIONNEL 1954, Homans J. Thrombosis of the deep leg veins due to prolonged sitting NEJM Risque de thrombose x2 à 4 lors d’un voyage aérien, augmente avec longueur du vol Activation de la coagulation liée à l’immobilisation ou aux variations de pression et de PO2 ? Augmentation du risque si mutation facteur V Leiden et/ou utilisation d’hormones. Influence du rythme circadien

12. SCHEMA DE L’ETUDE Etude crossover, volontaires sains dont certains avec facteurs de risque de thrombose Elimination des facteurs de risque classiques de MTEV sauf ttt hormonal et mutation du facteur V Tous les participants ont 3 types d’exposition qui se suivent (mini 2 semaines d’intervalle) Prélèvement sanguin avant, pendant et après chaque exposition 8 heures en avion 8 heures dans un cinéma 8 heures d’activité habituelle Dosage des TAT, F1 et F2 (prothrombine), D-dimères Enfin tous les patients ont un dépistage mut Facteur V et gène de la prothrombine

13. RESULTATS 71 volontaires de 20 à 39 ans, 79% de femmes, 26 femmes (V+) et 15 femmes sous COP Valeurs moyennes de TAT > lors exposition à l’avion Pas de différences pour les fragments F1 et F2 D-Dimères augmentés après avion, diminués après cinéma, stables en activité quotidienne Pas de nouveau patient V+, un patient mut prothrombine +

14. DISCUSSION Augmentation de la synthèse de thrombine lors du voyage aérien surtout en cas de V+ et de COP. Augmentation combinée de tous les facteurs témoins de la genèse de thrombine Rôle des conditions hypobariques-hypoxiques Limites : pas de randomisation de l’ordre des expositions, autres facteurs liés au vol en avion non pris en compte

15. MYCOPHENOLATE MOFETIL OR INTRAVENOUS CYCLOPHOSPHAMIDE FOR LUPUS NEPHRITIS Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, Kim MY, Buyon J, Merrill JT, Petri M, Gilkeson GS, Wallace DJ, Weisman MH, Appel GB N Engl J Med 2005 ; 353 : 219-28

16. RATIONNEL Traitement optimal du lupus Contrôle des immuns complexes Réduction du risque thrombotique Retarder la progression de l’athérosclérose Réduction de la dépendance aux corticoïdes La GN complique 25 à 50% des lupus Contrôle de la GN avec réduction des effets indésirables du cyclophosphamide

17. SCHEMA DE L’ETUDE Inclusion de 140 patients avec lupus compliqué d’atteinte rénale (GN III, IV ou V) Séparation des patients en 2 groupes appariés 71 patients avec MMF et 69 patients avec CYC mensuel Evaluation de l’efficacité à 24 semaines avec possibilité de cross-over à 12 semaines en l’absence de réponse précoce Critères d’évaluation : réduction de la créatininémie, de la protéinurie, augmentation de la clairance et de l’albumine sanguine, amélioration du culot urinaire Essai de non-infériorité

18. RESULTATS MMF RC : 16/71 (22,5%) RP : 21/71 (29,6%) Echec : 34/71 (47,9%) Effets indésirables : 83 Arrêt de traitement : 15 dont 6 avant 12 semaines 6 patients mis sous CYC CYC RC : 4/69 (5,8%) RP : 17/69 (24,6%) Echec : 48/69 (69,6%) Effets indésirables : 75 Arrêt de traitement : 24 dont 10 avant 12 semaines 2 patients mis sous MMF

19. DISCUSSION Population composée pour moitié de sujets noirs avec de formes de lupus théoriquement plus graves A contrario, inclusion de GN peu sévères Conclusion en terme de supériorité discutable dans la mesure où le protocole ne s’est déroulé que sur 6 mois (peu de temps pour le CYC) Intérêt d’augmenter progressivement les doses de MMF permet d’obtenir des doses croisière proches de 3g/j sans effet indésirable majeur MMF intéressant chez les patientes en période d’activité génitale

20. PREDICTORS OF RELAPSE AND TREATMENT RESISTANCE IN ANTINEUTROPHIL CYTOPLASMIC ANTIBODY-ASSOCIATED SMALL-VESSEL VASCULITIS Hogan LS, Falk RJ, Chin H, Cai J, Jennette CE, Jennette JC Ann Intern Med 2005 ; 143 : 621-31

21. RATIONNEL Vascularites à ANCA : GW, MPA, CSS Avec CS et CYC, 85% de rémission et 11 à 57% de rechutes 43 à 89% des patients ne rechutent pas et ont un traitement d’entretien inutile But : identifier les facteurs prédictifs de rechute et donc les patients sans traitement d’entretien ou avec ttt allégé

22. SCHEMA DE L’ETUDE Etude rétrospective, inclusions sur 18 ans 350 patients inclus dont 307 retenus par le biais d’une PBR positive, tous ont eu un suivi des ANCA Identification de sous-groupes en fonction du type d’ANCA Tout patient ayant reçu un traitement immunosuppresseur (sans notion de durée) est considéré traité Résistance si décroissance de la fonction rénale ou persistance des symptômes extra-rénaux après 1 mois de traitement Rémission si stabilisation ou amélioration de la fonction rénale Rémission sans traitement si dose de CS < 7,5 mg/j Rechute que si rémission préalable identifiée

23. RESULTATS Cohorte Age 58 ans (2-92) 53% hommes, 90% Blancs 88% avec atteinte rénale, autres (poumons, VAS, peau) 83% MPA, 17% GW 59% anti-MPO, 41% anti-PR3 Suivi moyen 49 mois 5% non traités 14% CS seuls 86% CYC dont 41% oral* 77% réponse au ttt initial, 42% de rechute Résistance au ttt initial (n=76) 60 IRT, 12 décès, 4 aucune variation des signes à 1mois OR à 0,43 si ajoût du CYC à CS seul Sexe féminin, noir, âge avancé et anti-MPO + = Facteurs prédictifs de résistance Plus la Clcréat est élevée plus le taux de rémission est important

24. RESULTATS Evolution vers l’insuffisance rénale terminale (IRT) Atteinte cutanée protège de l’évolution vers IRT Dim. Cl créat de 8 en 4 mois x 5,6 d’évolution vers IRT Rechute Si anti-PR3 Rechute x 1,87 / anti-MPO Atteinte pm et VAS x 1,7 Tendance à la rechute chez les Noirs Nombre de facteurs de risque corrélé à la probabilité de rechute Impact rechute sur évolution à long terme 19% DC si rechute (147 mois), 33% de DC si pas de rechute (113 mois) Si rechute rénale x4,7 vers IRT Impact durée du ttt sur rechute Taux de rechute identique que les patients aient < 6 mois de ttt ou plus Pas de variation selon le potentiel risque du groupe étudié

25. DISCUSSION Limitations : Sélection initiale par la PBR, patients sans atteinte rénale sous-représentés Répartition des vascularites concerne le Sud-Est des USA Variabilité des tests identifiant les ANCA Conclusions : Validité du traitement initial pour obtenir la rémission Facteurs de résistance : anti MPO, femme, Noir, âge avancé Facteurs de rechute : anti-PR3, atteinte pm et VAS Sous réserve d’une validation prospective : allégement du ttt immunosuppresseur d’entretien