Universidade Cat lica de Pelotas Escola de Sa de Curso de Medicina Disciplina de Bioqu mica Setembro 2007

1. Universidade Católica de Pelotas Escola de Saúde Curso de Medicina Disciplina de Bioquímica Setembro 2007

2. U r é i a Diego Luiz Berton1 1.Estudante de medicina da Universidade Católica de Pelotas – UCPel – e-Mail: diegoluizberton@gmail.com

3. U r é i a A uréia é um composto orgânico cristalino, incolor, de fórmula CO(NH2)2. Tóxica, a uréia forma-se principalmente no fígado, sendo filtrada pelos rins e eliminada na urina ou pelo suor, onde é encontrada abundantemente; constitui o principal produto terminal do metabolismo protéico no ser humano e nos demais mamíferos.

4. U r é i a Em quantidades menores, está presente no sangue, na linfa, nos fluidos serosos , nos excrementos de peixes e de muitos outros animais inferiores. Altamente azotado, o nitrogênio da uréia (que constitui a maior parte do nitrogênio da urina), é proveniente da decomposição das células do corpo e também das proteínas dos alimentos. É solúvel em água e em álcool , e ligeiramente solúvel em éter.

5. U r é i a É livremente filtrada pelos glomérulos e é dependente da velocidade do fluxo urinário, ligado diretamente ao grau de hidratação. Grande parte da uréia filtrada é reabsorvida passivamente nos túbulos proximais. No indivíduo saudável, sua concentração varia de acordo com diferentes fatores tais como o conteúdo protéico da dieta e a hidratação.

6. U r é i a

7. Níveis Séricos da Uréia Os aumentos dos níveis séricos da uréia podem ser classificados, de acordo com a sua origem, como pré-renais, renais e pós-renais. Os níveis séricos diminuídos são mais raros e decorrem de importante restrição da ingesta de proteínas, desidratração, reposição excessiva de líquidos, durante a gestação e nas doenças hepáticas graves por diminuição da síntese da uréia.

8. Níveis Séricos da Uréia UREMIA PRÉ-RENAL (Função renal normal) Níveis aumentados de produção de uréia ou diminuição do fluxo sangüíneo Catabolismo protéico aumentado, ingestão excessiva de proteínas, cho- que traumático ou hemorrágico, desidratação, descompensação car- díaca aguda, absorção de grandes hemorragias, infecções maciças ou toxemia. Detectada pelo aumento da uréia plasmática sem haver elevação da creatinina no sangue.

9. Níveis Séricos da Uréia UREMIA RENAL Doença renal intrínseca doença renal glomerular: Insuficiência renal aguda ou crônica; nefrites; pielonefrites O diagnóstico clinico é ajudado quando há sintomas de hipertensão e edema e laboratorial com aumento de uréia e creatini-na UREMIA PÓS-RENAL (Reabsorção da uréia ) Obstrução do fluxo renal: Obstrução do trato urinário por cálculo, obstrução externa, tumores de bexiga, tumores ou hipertrofia da próstata, defeitos congênitos de bexiga ou uretra. Há também hipercalemia e hipercalcemia.

10. Uréia na Função Renal A uréia é considerada um marcador da função renal, apesar de ser menos eficiente que a creatinina pelos diferentes fato-res não-renais que podem afetar sua concentração. Portan- to a avaliação conjunta com a creatinina é útil no diagnóstico diferencial das causas de lesão renal.

11. Valores Normais de Uréia No soro ou plasma: 15 a 40mg/dL Na urina: 20 a 40g

12. Hipouremia Hipouremia

13. Hipouremia Ocorre na insuficiência hepática, o fígado comprometido fica incapaz de formar uréia a partir da amônia vinda do metabolismo das proteinas. Resultando na hiperamonemia, (altas concentrações de amônia no sangue) podendo ser fatal. No cérebro (sensível a elevadas concentrações de amônia) causa retardo mental e letargia.

14. Ciclo da Uréia O ciclo da uréia consiste em cinco reações - duas dentro da mitocôndria e três no citosol, no hepatócito. O ciclo utiliza dois grupos amino, um do NH4+ , e um do aspartato, e um carbono do HCO3- para formar a uréia. Essas reações utilizam a energia de quatro ligações de fosfato. A molécula de ornitina é a car-regadora desses átomos de carbonos e nitrogênios.

15. Ciclo da Uréia O NH4+ gerado na mitocôndria do fígado, mais HCO3- produzido pela respiração mitocondrial são empregados na síntese de carbamil fosfato, que é catalisada por carbamil fosfato sintetase I e depende de ATP. Carbamil fosfato entra no ciclo da uréia. Carbamil fosfato transfere grupo carbamil para a ornitina para formar citrulina e liberar Pi. Reação é catalisada pela ornitina transcarbamilase. A citrulina é liberada da mitocôndria para o citosol.

16. Ciclo da Uréia O aspartato (gerado na mito- côndria por transaminação é transportado para o citosol) fornece o segundo grupo amino que é introduzido no ciclo por uma reação de condensação entre o grupo amino do aspartato e o grupo ureído (carbonila) da citrulina para formar o argininossuccinato. É catalisada pelo argininossuccinato sintetase, requer ATP e ocorre através do intermediário citrulil-AMP.

17. Ciclo da Uréia O argininossuccinato é clivado reversivelmente pela arginino succinato liase para formar arginina livre e fumarato para integrar o conjunto de intermediários do ciclo do ácido cítrico.A enzima citosólica arginase quebra a arginina para liberar uréia e ornitina. A ornitina é regenerada e pode, agora, ser transportada para a mitocôndria para iniciar outra volta do ciclo da uréia.

18. Ciclo da Uréia

19. Ciclo da Uréia

20. Regulação do Ciclo da Uréia A regulação do ciclo da uréia pode ser de duas formas: Lenta Rápida O fluxo de nitrogênio através do ciclo da uréia varia com a composição dos nutrientes presentes na alimentação.

21. Regulação Lenta do Ciclo da Uréia A regulação lenta acontece em duas situações: Com uma dieta de teor de proteína muito alto Em jejum prolongado Nas duas situações vai ocorrer um aumento da síntese de enzimas do ciclo da uréia e carbamoilfosfato sintetase.

22. Regulação Lenta do Ciclo da Uréia No caso da dieta rica em proteínas, o excesso de aminoácidos são oxidados, dando origem a cetoácidos, e os grupos aminos resultam em um aumento na produção de uréia(formação de muita uréia a partir dos grupos amino excedentes)

23. Regulação Lenta do Ciclo da Uréia No caso do jejum prolongado, a degradação das proteínas dos músculos vão ser intensificadas, já que as cadeias carbônicas desses aminoácidos vão ser utilizadas na neoglicogênese; e a eliminação dos grupos aminos restantes vai aumentar a excreção de uréia.

24. Regulação Rápida do Ciclo da Uréia A regulação rápida, também chamada de alostérica (alteração no compor-tamento de uma proteína em razão de mudança na sua conformação, indu-zida pelo ligamento de uma pequena molécula em um sítio não-ativo), ocorre quando a carbamoilfosfato sintetase é estimulada por N-acetil-glutamato. A N-acetilglutamato sintase é, por sua vez, ativada pela arginina, um intermediário do ciclo da uréia que se acumula quando a produção da mesma é muito lenta para acomodar amônia produzida pelo catabolismo de aminoácidos.

25. Distúrbios do Ciclo da Uréia Todos os distúrbios do ciclo da uréia causam hiperamonemia. Os níveis elevados de amônia plasmática são altamente neurotóxicos aos seres huma-nos. Os pacientes com defi-ciência de arginino-succinato sintetase (AS) têm níveis acen-tuadamente elevados de citrulina plasmática. Os pacientes com problemas no ciclo da uréia são tratados, pela introdução na dieta de a-cetoácidos.

26. Distúrbios do Ciclo da Uréia Os aminoácidos essenciais (que não podem ser sintetizados pelos aminoácidos e precisam ser obtidos na dieta) podem ser sintetizados por transaminação a partir de a-cetoácidos análogos aos aminoácidos essenciais. Através da ação das aminotransferases, esses a-cetoácidos podem receber o grupo amino dos aminoácidos não essenciais presentes em excesso. Deste modo, aminoácidos essenciais ficam disponíveis para a biossíntese e os aminoácidos não essenciais são impedidos de liberar seus grupos amino para o sangue na forma de aminoácidos. Diminuindo a produção de mais uréia a partir desses grupos amino excedentes.

27. Distúrbios do Ciclo da Uréia Deficiência de ácido N-acetilglutámico sintetase  O ácido N-acetilglutâmico sintetase cataliza a formação de N-acetilglutamato, que é um ativador alostérico da carbamilfosfato sintetase que é a primeira enzima no ciclo da ureia, transformando 2ATP + HCO3- + NH4+ ?carbamoil fos-fato + 2ADP + PiO perfil metabólico é parecido ao da deficiência de carbamilfosfato sintetase.O diagnóstico confirma-se por biópsia do fígado.

28. Distúrbios do Ciclo da Uréia Os pacientes com deficiência de arginino succinato liase (AL) têm níveis moderadamente elevados de citrulina e um aumento de ácido arginino-succínico plasmático. O diagnóstico pode-se confirmar por cultura de fibroblastos de pele e estudo de leucócitos. O diagnóstico pré-natal pode-se fazer por meio de provas de ácido argininosuccínico no líquido amniótico ou exame da atividade enzimática em culturas de células amnióticas.

29. Distúrbios do Ciclo da Uréia Já os pacientes com deficiência de carbamil fosfato sintetase (CPS) e ornitina-transcarbami-lase (OTC) possuem níveis baixos ou indetectáveis de citrulina plasmática. O diagnós tico, em ambas deficiências, é feito por biópsia hepática.

30. Distúrbios do Ciclo da Uréia A deficiência de ácido argini- nosuccínico sintetase ASS (citrulinemia) poderá ser diagnósticada fazendo-se uma cultura de fibroblastos da pele e estudo de leucócitos. O diagnóstico pré-natal pode-se fazer por meio de provas de citrulina no líquido amniótico ou exame da atividade enzimática nas culturas de células amnióticas

31. Distúrbios do Ciclo da Uréia Estima-se que os distúrbios do ciclo da uréia ocorram em 1 em 30.000 nascidos vivos, são herdados como traços autossômicos recessivos à exceção da deficiência da ornitina-transcarbamilase (OTC), que é herdada como um traço ligado ao X. O principal diagnóstico diferencial dos distúrbios do ciclo da uréia num neonato com hiperamonemia são a hiperamonemia transitória do recém-nascido (acomete recém-nascidos pre-maturos nas primeiras 24h de vida) e as acidemias orgânicas (classicamente se apresentam com acidose metabólica).

32. Distúrbios do Ciclo da Uréia Frequentemente os sintomas aparecem durante o período neonatal por uma deterioração neurológica progressiva que começa após um período de 1-2 dias de normalidade aparente. À medida que os níveis de amônia aumentam, os pacientes afetados desenvolvem recusa alimentar, anorexia, alterações do comportamento, irritabilidade, vômitos, letargia, ataxia, convulsões, coma, edema cerebral, e finalmente colapso circulatório. As formas menos severas podem apresentar-se em qualquer idade, até mesmo na fase adulta, com sintomas intermitentes de hiperamonemia, transtornos do compor-tamento, ou disfunção neurológica.

33. Distúrbios do Ciclo da Uréia

34. Distúrbios do Ciclo da Uréia Síndrome de hiperornitinemia-hiper-amonemia-homocitrulinúria Os sintomas clínicos estão relacionados à hiperamonemia e se assemelham àqueles dos outros distúrbios do ciclo da uréia. A fisiopatologia da doença envolve uma diminuição do transporte de ornitina para as mitocôndrias, resultando num acúmulo de ornitina citoplasmática e numa redução da capacidade de processar sobrecargas de amônia. Não ocorrem problemas visuais ou alterações do fundo de olho como na ornitinemia com atrofia circular corio-retínica. Numa dieta restrita de proteína as concentrações plasmáticas de ornitina são geralmente mais baixas que na atrofia circular.

35. Tratamento dos Distúrbios do Ciclo da Uréia O tratamento imediato de um defeito do ciclo da uréia é evitar toda ingestão de proteínas e ofertar glicose suficiente para manter a glicemia normal, em re-feições frequentes e ligeiras.

36. Palavras-chave Uréia Regulação ciclo uréia Regulação uréia Ciclo uréia

37. Bibliografia Princípios de bioquímica. 2ª. Edição. Lehninger,A. L.; Nelson, D.L.; Cox, M.M. São Paulo. Ed. Sarvier, 1995 Fundamentos de bioquímica. Donald Voet, Judith G. Voet e Charlotte W. Pratt. Porto Alegre. Editora Artmed, 2000 Tratado de Fisiologia Médica. Arthur C. Guyton, John E. Hall 11ªEdição. Editora Elsevier, 2006. http://www.diagnosticosdaamerica.com.br http://www.dle.com.br http://pt.wikipedia.org http://www.pediatricneuro.com http://www.labes.com.br