Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole Terland Øyrane legekontor, Indre Arna

1. Parkinson sykdom Neurodegenerativ sykdom med biokjemisk svar Ole Terland Øyrane legekontor, Indre Arna dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

2. James Parkinsonallmennpraktiserende lege i London, 1755-1824 ”Musklene svarer ikke presist på viljens bestemmelser” Parkinson kalte sykdommen Shaking Palsy (1817) dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

3. Parkinsons sykdom Trege bevegelser Kjennetegn - akinesi (bradykinesi, uttretting ved gjentatte bevegelser) - hviletremor (4 - 6 Hertz) - balanseproblem (falltendens, lutende kroppsholdning) - rigiditet (økt motstand mot passive bevegelser) dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

4. Parkinson sykdom (ofte) snikende og langsom utvikling debuterer med f.eks. svekket håndskrift, problem med å snu seg i sengen, langsom gange, vansker med å reise fra fra en stol, etc dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

5. Parkinson sykdom i Norge - ca 6 000 mennesker til enhver tid ca 1 200 av disse bor i sykehjem gjennomsnittlig lever pasienten ca 3 år etter innkomst i sykehjem; dødsårsak er ofte lungebetennelse, dårlig ernæring etc. - inntil 1% av alle over 60 år rammes dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

6. Prognose - Parkinson sykdom - ca 1/3: sykdommen progredierer raskt (behandlingen holder ikke tritt med sykdomsutviklingen) - ca 1/3: sykdommen progredierer langsomt (behandlingen er effektiv i svært mange år) - ca 1/3: sykdommen utvikler seg lite dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

7. Kontroll av viljestyrte, frivillige bevegelser (sterkt forenklet) Nucleus caudatus Substantia nigra DA Dopamin-holdige neuroner (ca 4000 stk). Cellene er svarte fordi de inneholder neuromelanin Det frisatte dopamin (DA) signalet er avgjørende for normal kontroll av viljestyrte bevegelser dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

8. (Oppdaget/forstått i 1959-1960) Normalt DA Parkinson oppstår når nucleus caudatus får for svakt dopaminsignal Parkinson DA dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

9. Kontinuerlig tap av dopamin neuroner ved aldring Raskere tap hos mennesker som utvikler Parkinson Normal aldring Grense for Parkinson Ca. 20% Alder 50 år 100 år dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

10. Logisk behandling Gi neuronene i nucleus caudatus økt dopaminsignal Første behandling etter dette prinsipp i 1961 Pasienten gis L-DOPA Enzym-katalysert overgang (dopa-dekarboxylase) Dopamin L-DOPA behandlingen gav en dramatisk effekt: Flere sengeliggende pleiepasienter kunne stå opp og reise hjem. De aller fleste oppnådde en eller annen grad av bedring. L-DOPA behandling ble en triumf for biokjemien dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

11. dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

12. Kontinuerlig tap av dopamin neuroner ved aldring Raskere tap hos mennesker som utvikler Parkinson Normal aldring Grense for Parkinson Ca. 20% Alder 50 år 100 år dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

13. Når gjenværende dopaminholdige neuroner i substantia nigra tilbys dopamin, tas mer dopamin opp i neuronene. Mer dopamin frisettes. Dermed får mottaker neuronene i nucleus caudatus et sterkere dopaminsignal slik at symptomene bedres eller forsvinner helt (erstatningsbehandling) dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

14. Andre prinsipp - redusere den fysiologiske nedbrytningen av egenprodusert dopamin (MAO-B hemmere, COMT-hemmere) - gi dopamin-liknende stoff (dopamin agonister) eksperimentell behandling - implantasjon av dopamin-produserende celler - implantasjon av stamceller fra fostre: disse gir funksjonelle neuroner (N = 300 på verdensbasis, effekt vart i 10 år) dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

15. Parkinsons sykdom Kronisk progredierende neurodegenerativ sykdom Ukjent årsak (idiopatisk) Arv? Av 43 eneggede tvillingpar, der den ene hadde Parkinsons sykdom, var det kun en (1) av de 43 andre tvillingene som samtidig hadde Parkinsons sykdom. Arv betyr med andre ord (svært) lite dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

16. : Mål for Parkinsonforskningen er å kartlegge mekanismene bak neurodegenerasjonen for å finne sykdomsbremsende behandling dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

17. Sentrale observasjoner - MPTP (syntetisk narkotikum) gir et sykdomsbilde som er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom - Kliniske observasjoner av pasienter som behandles med L-DOPA alene og L-DOPA + MAO-B hemmere har en forsinket sykdomsutvikling - Erkjennelsen om at perifere noradrenerge neuroner også degenererer - Etter stamcelle transplantasjon, kan de transplanterte cellene leve i 10 år, mens pasientens egne celler fortsatt ødelegges dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

18. MPTP MPP+ MPP+ er et fritt radikal, og er ekstremt celleskadelig. Gir neurodegenerasjon i cellekulturer og i forsøksdyr, inkludert apekatter Dette viser at ett enkelt stoff er i stand til å lage en sykdom som klinisk og patologisk-anatomisk er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom MPTP omdannes in vivo (dyr, mennesker) dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

19. Respons på skadelige effekter på celler - Lavgradig skadepåvirkning Cellen reagerer med mottiltak for å beskytte seg mot påvirkningen - Skadepåvirkning over en bestemt tålegrense Programmert celledød (apopotose) Finnes det et eller flere Parkinson-toksiner? Neurodengernasjon, tap av celler (substantia nigra) dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

20. Sentrale observasjoner - MPTP (syntetisk narkotikum) gir et sykdomsbilde som er identisk med idiopatisk Parkinson sykdom - Kliniske observasjoner av pasienter som behandles med L-DOPA alene og L-DOPA + MAO-B hemmere har en forsinket sykdomsutvikling - Erkjennelsen om at perifere noradrenerge neuroner også degenererer - Etter stamcelle transplantasjon, kan de transplanterte cellene leve i 10 år, mens pasientens egne celler fortsatt ødelegges dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

21. Dopamin og oksidativt stress - fysiologisk dannes H2O2 under nedbrytningen av dopamin (katalysert av MAO-B). H2O2 er utgangspunkt for frie radikaler som •OH •OH starter kjedereaksjoner med frie radikaler lipidperoksidering, protein-inaktivering - Dopamin er redoks aktivt i seg selv dopamin kan oksideres med ett elektron til dopamin semikinon fritt radikal som er SVÆRT REAKTIVT OG SVÆRT SKADELIG dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

22. Oksidativt stress ? Dopamin undergår oksidativ deaminering. Det oppstår H2O2 under den enzymatiske nedbrytningen, som katalyseres av enzymet MAO-B. Fra 1975 er legemidlet Eldepryl brukt i behandlingen av Parkinson. Dette er en erstatningsbehandling, som øker neuronets innhold av dopamin ved at dopaminnedbrytningen hemmes. KLINISK OBSERVASJON: pasienter som får Eldepryl synes å ha en langsommere sykdomsutvikling enn dem som ikke får Eldepryl dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

23. Kun L-DOPA Dose av L-DOPA MAO-hemmer (Eldepryl) som første valg, tillegg med L-DOPA Tid 5 år dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

24. Dopamin oksideres lett til dopamin semiknon fritt radikal * Denne en-elektrons oksidasjonen skjer lettere for dopamin enn for katekolaminene adrenalin og noradrenalin * Dopamin semikinon har lang levetid, og får dermed tid til å reagere med andre molekyl, spesielt SH-grupper i enzym. Enzymet blir da inaktivert. * Semikinonene av adrenalin og noradrenalin har kort levetid. Derfor er ikke adrenalin og noradrenalin så skadelige som dopamin. Dopamin har en innebygget toksisitet, som gjør dopaminholdige neuroner mer utsatt for skadelig påvirkning enn noradrenerge neuroner. dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

25. * Internasjonalt forskes det på en lang rekke felt. * Hver forskergruppe arbeider med en del av problemstillingen. Det gjør også vi. Våre arbeidshypotester: Hva (hvilke(t) stoff er det som forårsaker ett-elektrons oksidasjonen av dopamin til dopamin semikinon fritt radikal? Hva (hvilket/hvilke stoff) detoksifiserer dopamin semikinone fritt radikal? dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

26. Nøkkelspørsmålene er: Hva får dopamin til å oksidere til dopamin semikinon fritt radikal ? Er det nedsatt detoksifisering av dopamin semikinon fritt radikal? Vitamin E (-tokoferol) beskytter IKKE mot sykdomsutviklingen. Dette viser at lipidperoksidering har liten/ingen betydning. Vitamin E er heller ikke i stand til å beskytte mot de skadelige effektene av dopamin semikinon fritt radikal. dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

27. Ved Parkinson sees i tillegg til - neurodegenerasjon i substatia nigra også - degenerasjon av perifere noradrenerge sympatiske fibre, for eksempel i hjertet. Dette at to ulike neurontyper degenererer mer eller mindre samtidig peker i retning av en felles mekanisme. Særtrekkene i dopamin-holdige celler som neuromelanin har derfor ikke avgjørende betydning. Vår hypotese er at den fundamentale svikten ligger i at ”ett eller annet” oksiderer dopamin til dopamin semikinon fritt radikal, som så medierer toksisk effekt dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor

28. Inntil videre er eneste profylakse mot Parkinson - spise klassisk sunn mat (frukt/grønnskaker) - unngå inntak av lipofile molekyl som kan auto-oksidere - unngå inntak av transisjonsmetall som kan katalysere en-elektrons redoks reaksjoner med katekolaminer Inntil videre er legemidler som reduserer oksidativt stress, som for eksempel Eldepryl (MAO-B hemmer) startbehandlingen av Parkinson, eventuelt bruke en dopamin-agonist L-DOPA settes inn når symptomene blir subjektivt plagsomme. dr.med. Ole Terland, spesialist i allmennmedisin, Øyrane legekontor