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악성림프종의 새로운 치료. 삼성서울병원 혈액 . 종양내과 김원석. Mechanism of Action of VELCADE . The 26S proteasome is a large protein complex that degrades tagged proteins. 1. Bortezomib is a reversible inhibitor of the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome. 2. Inhibition of the 26S
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악성림프종의 새로운 치료 삼성서울병원 혈액.종양내과 김원석
Mechanism of Action of VELCADE The 26S proteasome is alarge protein complex that degrades tagged proteins 1 Bortezomibis a reversible inhibitor of the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome 2 Inhibition of the 26S proteasome prevents proteolysis of tagged proteins which can affect multiple signaling cascades with the cell 3 Nonclinical studies showed bortezomib to be cytotoxic to a variety of cancer cell types 4 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2003. Adams J. Drug Discov Today. 2003;8:307-315.
Proteasomes Adams J. Drug Discov Today. 2003;8:307-315.
Proteasome Inhibition Adams J. Drug Discov Today. 2003;8:307-315.
Progress made in the Tx of in advanced-stage HD Thomas Hodgkin, 1798–1866
임상시험/임상연구, Clinical trials • 환자(정상인)를 대상으로 한다. • 어떠한 질환에 대해 최상의 치료법을 밝히고자 시행 되는 계획된 시험이다. • 현재의 환자에서 밝혀지는 결과로 앞으로 발생할 환자들에게 더 좋은 치료법을 시행하고자 한다. • 과학적이고 윤리적이어야 한다.
~5000 targets / 3~4 yr / 100~200M $ 50~100 targets / 1~2 yr / 50~150M $ 후보물질 연구용 신약 연구/개발 전임상시험 • Create Development Candidate • - Target ID • - Lead Generation & Optimization • Evaluate Activity and Safety Profiles in Animals • - Compound Scale-Up / Formulation Development • - Toxicity and Pharmacology Studies • - PK/Metabolism Studies 1 target / 0.5~2 yr 5~10 targets / 6~7 yr / 150~350M $ 신약인정 시판허가 임상시험 시판 • Evaluate Efficacy and Safety in Humans • Agency Review Phase I Tolerance PK Phase IIa Pilot test Phase IIb Dose/ Response Phase IIIa Therapeutic Dose / PI Phase IIIb Differentiation/ Marketing Adv Phase IV PMS Regulatory Req Marketing 신약개발과 임상시험
임상시험의 종류 • 제 1 상 ( phase I ) 임상시험 • 제 2 상 ( phase II ) 임상시험 • 제 3 상 ( phase III ) 임상시험 • 제 4 상 ( phase IV ) 임상시험
제 1 상 임상시험 • 개발된 신약의 안전성을 확인한다. • 신약의 최대 허용 용량을 결정한다. • 3명의 환자를 대상으로 약을 투여하고 부작용을 관찰한 후, 다음 3명에게 용량을 증가하여 투여한다. • 약물동력학적인 자료를 구하여 최적의 투여방법을 정한다. • 단일 기관, 소규모, 질관리
A phase I/II study of Bortezomib + CHOP in patients with advanced stage aggressive T cell or NK/T cell lymphomas D1 Cyclophosphamide 750 mg/m2 + 5DW100 ml MIV 1h D1 Doxorubicin 50 mg/m2 + 5DW100 ml MIV 30 min D1 Vincristine 1.4 mg/m2 (max: 2.0 mg/m2) D1-5 Prednisolone 100 mg/d PO D1,8 Bortezomib 3 dose levels (1 mg/m2, 1.3 mg/m2, and 1.6 mg/m2) Premed: HT3 antagonist Every 3 wks • End of protocol: • PD, unacceptable toxicity, patient’s refusal, 6 cycles • Bortezomib: generously donated by Janssen
Sample size calculation • For phase I trial, 3 patients for each of 3 dose levels (n = 12) • For phase II trial, 43 patients By Simon two-stage optimal design, P0=0.6 P1=0.8 α error=0.05, β error=0.2 1단계: ≥ 7/11 response (+)면 2단계로 진행,총 43명 탈락율 5%를 고려하여 목표 피험자 수는 55명
제 2 상 임상시험 • 약의 효과를 확인한다. • 특정 질환의 환자를 대상으로 치료효과를 규명한다. • 부작용을 관찰하며, 효과가 있는 경우 다음 단계의 시험을 준비한다. • 단일, 소규모 기관 참여,
A Phase II Study of Salvage Alemtuzumab+DHAP Chemotherapy for the Relapsed or Refractory Patients with PTCLs
Study design • Open label, multicenter, single arm, phase II study • A-DHAP 3 cycles if no progression • ASC collection during 3rd cycle if response(+) after 2nd cycle and no contraindication to ASCT • After 3 cycles of A-DHAP • ASCT, if possible and responsive to A-DHAP • Continue A-DHAP up to 6 cycles if no progression and ASCT is not possible
A-DHAP Regimen • Cisplatin 100 mg/M CIV for 24h D1 • Ara-C 2 g/M iv q 12h X2 D2 • Dexamethasone 40 mg po or iv D1-4 • Alemtuzumab • 1st cycle: 3mg iv D-2 , 10mg iv D-1, 30mg D1 & D2 • 2-3 cycle: 10mg iv D-1, 30mg iv D1 & D2 • Infection Prophylaxis • valacyclovir 500mg twice in a day • Sulphametoxale-Trimethoprime 800/160 twice in a day
제 3 상 임상시험 • 새로운 약과 기존의 치료제의 효과를 동등한 조건에서 비교한다. • 임상시험 = 제 3 상 임상시험 • 대규모의 연구, 질관리 • 많은 노력, 시간과 비용이 든다. • 과학적인 진정한 의미를 확인한다. • 동등한 조건 ?
National High-Priority Lymphoma Study : Overall Survival 100 CHOP m-BACOD ProMACE-CytaBOM 80 MACOP-B 60 Patients (%) 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 Years After Radomization Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.
MabThera CHOP ± MabThera for previouslyuntreated aggressive NHL Patients • Stratified by IPI score(0–1 vs 2–3) Cyclophosphamide DoxorubicinVincristine Prednisone R A N D O M I S E D Repeat cycle (eight cycles total) 1 2 3 4 5 6 7 14 21 Days Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002;346:235–42
CHOP ± MabThera for previouslyuntreated aggressive NHL : 3-year EFS 100 80 60 40 20 0 R-CHOP EFS (%) CHOP P = 0.00008 0 1 2 3 4 5 Years Coiffier B, et al. Hematol J 2003;4(Suppl. 2):111–12 (Abstract 356)
나도 임상시험에 참여할 수 있는가 ? • 선정기준과 제외기준 • 진단, 병기 • 나이, 환자의 활동능력 • 치료의 병력 • 혈액, 심장, 간, 신장 등 주요장기의 기능 • 환자의 자발적인 참여의지
임상시험 계획서 • 배경 및 목적 • 대상환자 선정 및 제외기준 • 치료 방법 및 효과 판정기준 • 등록 및 배정방법, 통계적인 고찰 • 동의서 • 시험진행의 monitoring 방법 • 자료의 입력, 처리 및 분석방법 • 연구비 및 행정적인 관리
임상시험은 아무렇게나 할 수 있나? • 법적인 안전장치 • ICH/GCP guideline • 식품의약품안전청의 임상시험관리기준 • 병원내 임상시험심사위원회(IRB) • 관리대상 • 임상시험실시기관 • 임상시험책임자/담당자 : 의무와 책임 • 동의서 • 의무기록과 증례기록지
임상시험심사위원회( IRB ) • 과학적인 의미 • 윤리적인 문제 • 개인의 이익 vs. 집단의 이익 • 피험자의 안전, 비밀보호 • 환자의 알 권리와 동의서 • 구성 • 병원내 의사와 비의료진, 병원외 비의료진 • 독립적인 기관
임상시험에 참여하면 어떠한 보호를 받는가 ? • 알 권리와 동의서, 비밀보호 • 시험책임자의 의무 • 병원 임상시험심사위원회의 관리 • 병원의 피험자 보상에 관한 대책 • 회사의 monitoring, 실지감사 • 회사의 피험자 보상에 관한 규약 • 식품의약품안전청의 실지감사
임상시험에 참여하려니 불안하다 ? • 임상시험의 중지 • 더 이상 치료효과가 없다. • 부작용이 너무 많아 견디기 힘들다. • 더 이상 임상시험의 치료를 받기 싫다. 환자를 보호하자.
임상시험에 참여하면 어떠한 이득이 있는가 ? • 암전문의의 전문화된 진료를 받을 수 있다. • 새로운 약과 치료법을 먼저 사용할 수 있다. • 진료중 상태의 변화와 부작용 발생에 대한 주의 깊은 진료를 받을 수 있다. • 본인의 치료에 좀 더 적극적인 참여가 가능하다. • 만일 참여한 임상시험의 결과가 효과적이라면 그 치료의 이득을 받는 첫 환자가 될 수 있다. • 암진료와 치료 등 연구의 발전에 기여할 수 있다.
