Acromegalia Acadêmica de Medicina: Carolina Lemos Souto Departamento de Endocrinologia e Metabolo

1. Acromegalia Acadêmica de Medicina: Carolina Lemos Souto Departamento de Endocrinologia e Metabologia HUSJ

2. Conceito • Doença multissistêmica decorrente da hipersecreção de hormônio do crescimento(GH) e da consequente elevação dos níveis séricos de fator de crescimento semelhante à insulina tipo I( IGF-I).A causa mais comum é o adenoma hipofisário secretor de GH. • Os pacientes acromegálicos tem até 4 vezes mais chances de mortalidade do que indivíduos normais do mesmo sexo.É mais comum na 4º e 5º décadas de vida.

3. Fisiologia • O GH é secretado pelas células somatotróficas sob o controle do GHRH (estimula a secreção) e da somatostatina (inibe a secreção). • O GH estimula a produção hepática de IGF-I e ambos exercem feedback negativo sobre o hipotálamo e a hipófise. • O IGF-I inibe a secreção do GH pela supressão da síntese do RNA-m e do estímulo para secreção da somatostatina.

4. Fisiologia • O GH promove o crescimento linear, aumenta a síntese protéica e mobiliza ácidos graxos do tecido adiposo.Sendo a maior parte dos efeitos mediados pelo IGF-I ( circulante no plasma como IGFBP-3). • O GH estimula a produção tissular local de IGF-I, que age de forma parácrina, afetando igualmente o metabolismo de carboidratos. • Em excesso provoca resistência insulínica,o que aumenta a produção hepática de glicose e diminui oxidação e captação da mesma por tecidos periféricos.

7. Diagnóstico Clínico • As modificações fisionômicas se caracterizam por alargamento do nariz, aumento dos lábios, crescimento da mandíbula com prognatismo, proeminêncioa frontal, separação dos dentes, má oclusão dentária, macroglossia e aumento dos arcos zigomáticos. • Apesar de bastante características, por terem caráter insidioso, essas modificações são motivo de procura médica em apenas 10% dos pacientes.

8. Diagnóstico Clínico

9. Diagnóstico Clínico • A hipersecrção de GH e/ou IGF-I pode levar a: • 1- Aumento das partes moles: aumento das extremidades e espessura da pele,alterações craniofaciais,skin tags. • 2- ACV: Hipertrofia biventricular,disfunção diastólica em repouso e sistólica aos esforços,insuficiência cardíaca diastólica,arritmias,HAS,doença arterial coronariana.

10. Diagnóstico Clínico • 3- Alterações metabólicas: intolerância à glicose, diabetesmellitus,resistência à insulina,aumento dos triglicerídeos. • 4- AR: apnéia do sono • 5- Ossos e articulações: espessamento da cartilagem articular,artropatia/osteoartrite. • 6- Outros: bócio multinodular,tireotoxicose,hipercalciúria. • 7- Miscelânea: hiperidrose,síndrome do túnel do carpo,visceromegalia,fadiga.

11. Diagnóstico Clínico • Os efeitos da compressão tumoral podem manifestar-se com: • Cefaléia,Oftalmoplegia,dor facial,diminui ção do campo visual(quadrantopsia, hemianopsia,amaurose),hipopituitarismo (hipotireoidismo,hipogonadismo,hipocorti solismo),hiperprolactinemia,hipertensão intracraniana.

13. Diagnóstico Bioquímico • O diagnóstico é feito quando o GH durante o teste de tolerância oral à glicose (TTOG) não suprime para níveis menores que 1ng/mL e o IGF-I está elevado de acordo com a idade e sexo do paciente. • Exclui: GH randômico <0,4 ng/mL e IGF-I normal. • Confirma: GH no TTOG >ou= 1ng/mL e IGF-I elevado. • Situação especial: GNRH indicará produção ectópica por tumor.

14. Diagnóstico Bioquímico • Falso-positivo de GH: adolescência, DM, doença renal e hepática. • Falso positivo IGF-I: gravidez,adolescência hipertireoidismo. • Falso-negativo de IGF-I: desnutrição, DM descompensado, insuficiência hepática, uso de estrógeno, hipotireoidismo.

15. Diagnóstico Bioquímico • IGFBP-3: Usualmente elevado na acromegalia, fornece pouca informação diagnóstica adicional. • GHRH: Indicado quando há aumento de GH e IGF-I sem achados na RM de tumor hipotálamo-hipofisário, sugerindo secreção ectópica.

16. Diagnóstico Radiológico • Ressonância magnética de sela túrcica • Tomografia computadorizada de sela túrcica • Tomografia computadorizada de tórax e abdome-casos suspeitos de acromegalia extra-hipofisária • Raio X simples das mãos e pés( índice calcâneo aumentado > 22mm).

17. Tratamento • Controle dos efeitos de massa locais, reverter a desregulação do crescimento e metabólica. • Restaurar o funcionamento da hipófise. • Como critério de cura, de acordo com o consenso de Cortina, os índices de IGF-I devem ser normais para idade e sexo e o nadir de Gh<1 ng/mL durante o TTOG.

18. Tratamento Cirúrgico • Adenomectomia transfenoidal(TSA): cura até 91% dos microadenomas intra-selares.Contudo, 60-70% são macroa denomas que têm até 53% de chance de cura. • Os macroadenomas podem ser invasivos, reduzindo a cura mais ainda, além disso têm mais chances de recidivar. • A indicação absoluta de TSA é a compressão do nervo óptico com defeitos dos campos visuais.

19. Tratamento Radioterápico • Convencional: 45 Gy divididos em 25 frações diárias de 1,8 Gy.Tem a limitação de requerer vários anos para obtenção de resultado significativo.Na maioria dos estudos foram nescessários mais de 10 anos para normalizar o GH em mais de 60% dos pacientes.A eficácia em normailizar os níveis de IGF-I é variável. • Estereotáxica: Proton bean e gama knife.Dose elevada em uma única sessão com pouco acometimento de tecido vizinho.Maior eficácia.

20. Tratamento Radioterápico • Efeitos adversos: Hipopituitarismo, deficiência do ACTH,TSH e gonadotrofinas, dano no nervo óptico,disfunção cognitiva e malignização.

21. Tratamento medicamentoso • Pacientes não curados pela cirurgia • Adenomas invasivos • Risco cirúrgico elevado por co-morbidades clínicas • Pacientes que se recusem a cirurgia

22. Tratamento medicamentoso 1) Análogos da Somatostatina: • Octreotide: GH<2,5 ng/mL- 30-40% • IGF-I normal- 40-80% - Pela limitação de serem aplicadas três doses por dia surgiu na Europa os análogos de ação prolongada (Lanreotide) 2) Agonistas Dopaminérgicos: - Bromocriptina: GH<2,5 ng/mL- menos que 20% -IGF-I normal- 10%

23. Tratamento medicamentoso -Cabergolina: GH<5,0 ng/mL-20% • IGF-I normal-10% • Atividade mais eficaz na presensa de hiperprolactinemia associada. 3) Antagonistas do receptor de GH: - Pegvisomant: medicamento desenvolvido recentemente, é seletivo do receptor de GH.É o fármaco mais eficaz em normalizar níveis de IGF-I, mas os de GH tendem a se elevar pela perda do feedback negativo.Não apresenta ações na redução do tamanho tumoral podendo até causar aumento desse.Poucos efeitos colaterais, podendo haver aumento das transaminases.

24. Referências Bibliográficas • Endocrinologia Clínica- Lucio Vilar • Endocrinologia-Guedes-Moreira-Benchimol • Tratado de Fisiologia- Guyton • www.pubmed.com