Visão integrada da resposta inflamatória &

1. Visão integrada da resposta inflamatória& Infecções e Mecanismos de evasão Imunológica

2. Inflamação

3. Inflamação

4. Inflamação A migração leucocitária é facilitada por moléculas de adesão e por quimiotaxia

5. Inflamação • Fases da reacção Inflamatória 1- aumento de fluxo sanguíneo à área afectada 2- aumento da permeabilidade capilar local 3- migração de células da via sanguínea para a área afectada

6. Migração Transendotelial(no processo inflamatório) • Tráfico de linfócitos (4 tipos) 1- migração de percursores para orgão linfóides I 2-migração de linfócitos diferenciados para orgãos linfóides II 3- migração de linfócitos activados para local de inflamação 4- migração entre diferentes orgãos linfóides II Movimento entre tecidos linfóides -HEV -migração selectiva Movimento entre tecidos não-linfóides • (HEV- “High Endothelial venules” consistem em 1 ou 2 camadas de cel. endoteliais dispostas em coluna, presentes na maior parte dos orgãos linfóides II, mas não no baço, medula óssea ou Timo: nos nódulos linfáticos confinam-se á zona paracortical de cél. T )

7. Migração Transendotelial(no processo inflamatório) • Movimento linfocitário • O processo de migração e extravasão linfocitária é semelhante ao dos neutrófilos, contudo o que os distingue é que diferentes “sets” de linfócitos migram para diferentes tecidos- chamado de “trafficking ou homing” • ( “homing receptors”)

8. Moléculas de Adesão e Migração

9. Modelo de migração leucocitária (moléculas de adesão) • 1- “Slowing and rolling”- rolar dos leucócitos no endotélio venular depende inicialmente apenas de força hemodinâmica e depois sequencialmente na expressão de moléculas de adesão - selectinas • 2- “Activation”- rápida activação das integrinas leucocitárias induzida pela interacção com o endotélio- mecanismo que ocorre na presença e com ajuda de factores quimiotácticos • 3- “Strong adesion” - forte interacção das integrinas leucocitárias c/ os seus receptores no endotélio,movimentações no citoesqueleto celular em preparação para a passagem endotelial • 4- “cross-endothelium”

10. Moléculas de adesão(principais pontos) • Para os leucócitos recircularem ou entrar em tecidos inflamados necessitam de aderir e extravasar as paredes endoteliais: estas apresentam moléculas de adesão específicas (CAMs) • Algumas destas proteínas são expressas constitutivamente outras apenas em resposta a concentrações locais de citoquinas produzidas no processo inflamatório. • Para além do papel destas moléculas no processo inflamatório também elas aumentam as interacções funcionais entre as células do SI; • algumas contribuem para a interacção entre células Th e APCs e as CTLs e a célula “target”

11. Moléculas de Adesão: Ag.Ab • Envolve ICAMs 1 e 2 e interacção bidireccional com LFA ( ambas as APC e as Células T podem possuí-las); esta interacção é independente do Cálcio, mas requere magnésio.

12. Agentes que reduzem a Migração • A extravasão leucocitária, como parte integrante do SI pode ser travada com o uso de agentes anti-inflamatórios- os targets podem ser as pps moléculas de adesão e anticorpos dirigidos a estas, ex: anti-ICAM1 • Outra opção na redução da inflamação passa pelo uso de corticoesteróides- derivados do colesterol que causam uma diminuição de linfócitos circulantes, podem também reduzir a capacidade fagocítica dos macrófagos e PMNs • Drogas não-esteróides anti-inflamatórias (NSAIDS) são mais uma opção no tratamento da inflamação aguda e crónica

13. “Target” dos anti-inflamatórios

14. Infecção • Agentes anti microbianos estão disponíveis à mais de 50 anos, mas as infecções continuam a constituir um problema de saúde: • Exposição • Desenvolvimento da infecção ( endógena ou exógena)- linfoadenopatia? • Consequências clínicas da infecção: agudas ou crónicas – estas (podem levar a anemias) • Tratamento: sintomático, antimicrobianos, remoção da infecção • Prevenção: evitar contacto, imunização

15. Infecções Virais • Uma série de mecanismos específicos e mecanismos não específicos são chamados para a eliminação viral ao mesmo tempo que o próprio vírus tenta subverter estes mecanismos para sobreviver: o resultado dependerá do SI do hospedeiro e do esquema ofensivo viral – • Regra geral o macrófago é a célula que fagocita e destrói o vírus • Em alguns casos é o pp macrófago que permite a sua replicação e efeito citopático, que pode ser letal. • Infecções virais comuns no adulto: Herpes zoster, CMV, Epstein-Barr………………..

16. Infecções Virais-Defesa Inata A resposta inata a infecções virais é primáriamente induzida pelos IFN- e IFN- e pela activação das NK. • Uma vez os IFNs ligados aos seus receptores, estes induzem as vias de transdução de sinal na síntese de variados genes; a via mais importante capaz de inactivar a síntese proteíca e como tal bloquear a replicação viral nas células infectada é o PKR

17. Mecanismos humorais e celulares de defesa viral do SI • Humorais bl. “binding”/infec. • anticorpos (especial/ IgA) bl re-infecção • IgG,IgM e IgA.......................bl fusão env.viral • Celulares • IFN.......................................actividade antiviral directa • CTLs..................................... mata cel. virais • NK e macrófagos....................ADCC

18. Evasão Viral • Latência viral • Inibição da APC (formação MHC) • Inibição do complemento • Inibição de IFN • Produção de imunossupressores • Variação antigénica • “antigenic drift” /”antigenic shift” • Influenza

19. Infecção Viral • Sumário dos mecanismos imunológicos de combate á infecção viral: • a) infecção/replicação no epitélio e nódulos : IFN e Igs (espc.IgA) • b) virémia: Igs • c) replicação no orgão “target”: mecanismos celulares e humorais: complemento,CTL, Igs e IFN • d) morte de células virais infectadas (mecanismo beneficiário mas causador de imunopatologias)

20. Infecções Bacterianas • A parede celular bacteriana muitas vezes providencia o pp mecanismo de escape da bactéria á fagocitose ou á fusão fago-lissossômica: as bactérias Gram- possuem uma camada lipídica á qual as células fagocíticas não aderem facilmente e a clivagem desta camada é também difícil • A presença de cápsula é também um factor de escape para a bactéria

21. Substâncias Antimicrobianas • Substâncias • Lissozimas • Complemento • Proteinas/polipeptidos • Lactoferrina/transferrina • Peroxidase • Fibronectina • Interferões • Interleuquinas • Actividade • lise bacteriana • lise bacteriana ou celular/inflamação • disrupção da membrana plasmática bacteriana • inibe crescimento bacteriano • oxidação celular letal • opsonização • resistência a infecções virais • febre/activação do SI

22. Infecções Bacterianas Extracelulares- desenrolar da... • A) ligação á cel. hospedeira • B) proliferação • C) invasão do tecido hospedeiro • D) danos induzidos ao hospedeiro por toxinas • A ligação á célula hospedeira pode ser bloqueada pela presença de IgAs e IgMs; a proliferação bacteriana pode ser evitada de 2 maneiras- pela fagocitose e morte destas bactérias e pela acção directa do complemento - lise local

23. Infecções Bacterianas Extracelulares • A bactéria escapa á fagocitose; activa pobremente o complemento ou desvia-o e resiste ao MAC; assim como os vírus pode apresentar também variação antigénica • O hospedeito contra-ataca • neutralização de toxinas • opsonização Ab.independente • aumento de anticorpos • defesa das mucosas-IgA

24. Infecções Bacterianas Extracelulares(defesa do Hospedeiro) • Processo de infecção Defesa • Aderência bl. por IgAs • Proliferação fagocitose e • Complemento • Invasão de tecido aglutinação • Danos por toxinas neutralização

25. Infecções Bacterianas Intracelulares • Algumas bactérias como o bacilo da Tuberculose e da Lepra, Listeria.... escapam ao SI e possuem uma vida intracelular na própria célula, ex: macrófago; a entrada da bactéria opsonizada é facilitada por receptores Fc e C3b, mas uma vez dentro da célula o mecanismo de morte é subvertido: • inibição fago-lissossômica • radicais de O2 tóxicos para a célula • escape para o citoplasma • inibição da resposta oxidativa • A defesa contra bactérias intracelulares é mediada por células T ( CMI) e macrófagos activados

26. Infecções Bacterianas Intracelulares(outras) • Diphtheria • Secreta exotoxina para o SI extremamente potente-1 molécula mata 1 célula;Pode haver imunização, mas combinada para aumentar a sua antigenicidade • M.tuberculosis • Capacidade de sobrevivência acrescida pela inibição da fusão fago-lissossomica no macrófago; a resposta imune celular -essencialmenteTCD4+, pode ser subvertida pela latência do organismo e formação de granulomas. • Borreliose de Lyme • Infecção cada vez mais corrente transmitida por carraça, afecta articulações e SNC; parede celular bacteriana rica em LPS que exacerba a acção de citoquinas como IL-1

27. Infecções por Parasitas(Protozoários) • Regra geral desenvolve-se uma resposta humoral se o parasita invade a via sanguínea (Malária e Tripanossoma) enquanto que a resposta celular é despoletada se este cresce nos tecidos (ex:Leishmaniose cutânea) • T.brucei ( livre no sangue)-I. humoral • Plasmodium (dentro de eritrócitos)-I. celular e humoral • Leishmania (dentro de macrófagos)-I. celular • Evasão do protozoário: • iludir o macrófago • formas do parasita • mimica molecular • imunossupressão

28. Infecções por Parasitas(Helmintas) • A expulsão de helmintas do hospedeiro passa primeiro por danos metabólicos e depois pela expulsão do mesmo. Numa resposta inflamatória as células B vão produzir essencialmente IgE e IgG e as células T produzir citoquinas que estimulam a proliferação celular, desgranulação de mastócitos e o processo de ADCC.

29. Infecções por Fungos • Os fungos no hospedeiro imunocompetente causam apenas pequenos disturbios, sendo poucos aqueles considerados como endémicos. • Candida (caracter invasivo a partir de colonização endogena) – SI combativo através de neutrófilos e CMI • Aspergillus(adquirido por inalação) • Cryptococcus neoformans (individuos normais e imunocomprometidos)

30. Outras Infecções emergentes • Patogéneos emergentes e re-emergentes têm auumentado nos últimos anos devido principalmente ás deslocações constantes populacionais e sobre-população em pequenos ambiente urbanos • HIV • M.tuberculosis resistente • Legionella pneumophilia • Ébola/Marburg • SARS • Varíola (?)

31. Galectinas: novos mediadores de Inflamação

32. Galectinas