Sergio Lo Caputo Malattie Infettive Azienda Sanitaria Firenze

1. Sergio Lo Caputo Malattie Infettive Azienda Sanitaria Firenze Simplified Treatment ApproachesFocus sulle opportunità e differenziazione in base al profilo clinico della persona con HIV Roma, 9 maggio 2014 Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di Gilead Sciences .

2. Antiretroviral therapy history Durability Effectiveness Sustainability Efficacy Early 80s Late 80s Early 90s Mid90s Late 90s Early 00s Late 00s

3. Available Antiretrovirals 2014 • NRTIs • Abacavir • Didanosine • Emtricitabine • Lamivudine • Stavudine • Tenofovir • Zidovudine • NNRTIs • Efavirenz • Nevirapine • Etravirine • Rilpivirine • Protease Inhibitors • Atazanavir • Darunavir • Fos-Amprenavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Ritonavir • Saquinavir • Tipranavir • New Classes • Fusion Inhibitors • Enfuvirtide • R5 Inhibitors • Maraviroc • Integrase Inhibitors • Raltegravir • Elvitegravir • Dolutegravir (2014) Fixed-dose Combinations AZT/3TC TDF/FTC/EFV ABC/3TC TDF/FTC/RPV TDF/FTC TDF/FTC/ELV/COB AZT/3TC/ABC www.emea.europa.eu

4. for2013, 10 months

6. Il limite delle cART attualmente disponibili consiste nell’impossibilità di ottenere l’eradicazione dell’infezione: trattamento deve quindi essere continuato a tempo indefinito e nel corso degli anni è possibile/probabile che insorgano sia problemi di aderenza, sia di tossicità; inoltre, è possibile/probabile che si renda necessario introdurre terapie concomitanti per co-morbilità (con conseguente maggior rischio di interazioni farmacologiche) e che si renda necessario modificare la cART per prevenire danni d’organo o anche solo per evitare che i farmaci antiretrovirali aggiungano danno alle inevitabili conseguenze dell’invecchiamento.

7. Cosa spinge il medico a semplificare una terapia antiretrovirale ? Quali sono le richieste e le necessità del paziente che assume una terapia per tutta la vita ?

8. Reasons to Switch Antiretrovirals in Patients on a Suppressive Regimen • Simplification/convenience • Reduce pill burden, dosing frequency, or avoid other specific dosing requirements • Tolerability/toxicity • Improve short-term tolerability, reduce risk of long-term complications • Drug-drug interactions • Costs

9. Principali cause di switch in corso di soppressione virologica • Documentata tossicità; • - Presenza di effetti collaterali; • - Prevenzione di tossicità a lungo termine (pre-emptive switch); • - Terapia in atto che possa aggravare comorbosità presenti; • - Interazioni con altri farmaci; • - Necessità di cura di altre infezioni (TB, HBV, HCV, ecc.); • - Necessità di migliorare l’aderenza alla terapia del paziente; • - Pianificazione di gravidanza; • - Richiesta del paziente; • - Regime in atto non più raccomandato

10. Reason for change drug during VL <50 copies/ml % S. Lo Caputo et al IWOOD 2013

11. Ottimizzazione Il termine ottimizzazione della cART è utilizzato per indicare strategie finalizzate al miglior risultato possibile, attraverso switch terapeutici anche differenti fra loro e con scopi e razionali diversi, ma sempre in condizioni di soppressione virologica (HIV-RNA < 50 copie/mL). Ottimizzazione della cART non significa necessariamente riduzione del numero di compresse o dosi. Sono immaginabili tre principali modalità di ottimizzazione: • Riduzione del numero di farmaci antiretrovirali; • Riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere, ma sempre ricorrendo ad uno schema di triplice terapia

12. Ottimizzazione - Monoterapia

13. RandomisedControlled Trial of a PI Monotherapy Switch Strategy for Long-term HIV Management (The PIVOT Trial) P-550LB The Protease Inhibitor Monotherapy Versus Ongoing Triple Therapy (PIVOT) Trial was a 5-year prospective, randomised, controlled, open-label strategy trial performed in 43 centres in the United Kingdom. Primary outcome: loss of future drug options, defined as new intermediate/high level resistance to ≥1 drug to which the patient’s virus was considered to be sensitive at trial entry Secondary outcomes: included serious disease complications (AIDS, serious non-AIDS, all-cause death), total grade 3/4 adverse events and neurocognitive function change

14. Results We randomised 587 patients who were followed for a median (maximum) of 44 (59) months; 2.7% withdrew or were lost-to follow up (Fig 2). In PIm, 80% selected DRV/r, 14% LPV/r, 7% other PI/r at randomisation. VL rebound was much more common in Pim, but all rebounds on PIm re-suppressed either spontaneously or with NRTI reintroduction. Sequences were obtained in 83% of confirmed VL rebounds. Few new resistance mutations were seen in either arm . PIm was non-inferior on the primary outcome of loss of future drug options and had fewer Grade 3/4 adverse events.

15. In Which Setting(s) Can Boosted PI Monotherapy Be Regarded as Safe? • In virologically suppressed patients (either on PI- or NNRTI-based regimens) • No history of PI failure • No previous HIV-related encephalopathy • Absence of HBV coinfection (or other conditions in which NRTIs are essential for therapy) • Patients able to tolerate low-dose RTV • Patients with history of optimal adherence • Nadir CD4+ cell count > 100 cells/mm³[1-3] or HIV-1 RNA < 105 copies/mL[4] Low number of patients eligible for PI/r monotherapy 1. Pulido F, et al. Antivir Ther. 2009;14:195-201. 2. Campo R, et al. CROI 2007. Abstract 514 .3. Gutmann C, et al. AIDS. 2010;24:2347-2354. 4. Katlama C, et al. AIDS. 2010;24:2365-2374.

16. Ottimizzazione (CNA-SIMIT 2013) Duplice terapia

17. Riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere

18. STR SingleTablet Regimen Atripla (TDF/FTC/EFV) Eviplera (TDF/FTC/RPV) Stribild (TDF/FTC/ELV/COB)

19. LifeLink DatabaseComplete Non-Adherence to ART Regimens Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011) • Complete non-adherence was relatively similar across regimens Percentage of Days 12% Complete Non-adherence 10% 10% 8% Raltegravir n=522 Boosted PI n=1,601 NNRTI n=657 STR n=1,751 Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211

20. LifeLink DatabasePartial and Complete Non-Adherence to ART Regimens Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011) p<0.0001 • STR patients had significantly more days with a complete regimen 21% p<0.0001 Percentage of Days 20% p<0.0001 15% 10% Partial Adherence 12% Complete Non-adherence 10% 10% 8% Raltegravir n=522 Boosted PI n=1,601 NNRTI n=657 STR n=1,751 Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211

21. LifeLink DatabaseAssociation of Adherence and Hospitalization Rate Among non-STR cohorts, patients who were completely and partially non-adherent were significantly more likely to be hospitalized vs. those only completely non adherent 25% Complete Non-adherence only Complete and Partial Non Adherence* OR: 1.43 p<0.0001 OR: 1.54 p<0.0001 OR: 1.50 p<0.0001 20% 16.0% 15.4% 14.6% 15% Adjusted Hospitalization Rate, % Patients 10.4% 10.4% 10.3% 10.2% 10% 5% N/A 0% Raltegravir n=522 Boosted PI n=1,601 NNRTI n=657 STR n=1,751 Hospitalization rate adjusted for differences between groups including complete non-adherence, treatment status at index, age, geographic location, plan and types. * Partial Adherence: Patients with at least 5% of days with either no NRTIs or no 3rd agents. Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211

22. Current and Future STR Options for ARV-Naïve Patients Current ATRIPLA (1550 mg) EVIPLERA (1150 mg) STRIBILD (1350mg) Future DRV/COBI/FTC/TAF (1550 mg) EVG/COBI/FTC/TAF (1050 mg) ABC/3TC/DLV QUAD1 ATRIPLA2 EVIPLERA3 EVG/COBI/FTC/TAF DRV/COBI/FTC/TAF TAF = tenofovir alafenamide; investigational tenofovir prodrug (GS-7340) 1. German P, et al. JAIDS 2010;55:323–329 2. Mathias AA, et al. JAIDS;2007;46(2):167-73 3. Mathias AA, et al. IAC 2010; Vienna. THLBPE17

23. STR per quale paziente? • I due nuovi STR hanno ampliato di molto la possibilità di usufruire di un intero regime in unica compressa • Naive: sia pazienti a bassa carica virale che ad alta viremia • Switch: pazienti con buona tollerabilità al TDF/FTC e sensibilità a RPV e ELV • Importanza dei dati sulla pregressa storia terapeutica (genotipo storico)

24. 2012

25. Main differences SPIRAL vs. SWITCHMRK 1&2 Studies ?

26. Need to avoid drug-drug interactions Cortesía de Catia Marzolini (EACS guidelines, 2013 update)

27. Drug–Drug Interactions With Acid-Reducing Medications and Newer ARVs 1. DHHS Adult Guidelines. February 2013. 2. Dolutegravir [package insert].

28. Semplificazione e farmaci generici

30. Semplificazione: per molti ma non per tutti

31. Punti chiave nella scelta di un regime di semplificazione da parte del medico • Conoscenza della storia terapeutica • Importanza dei test di resistenze (genotipo storico) • Prevenire e/o trattare eventuali Co-morbilità • Interazioni farmacologiche • Comprendere l’evoluzione della cART • Comprendere/conoscere il paziente • Garantire eventuali altre opzioni terapeutiche • Garantire la soppressione virologica

32. Simplified Treatment Approaches • Miglioramento della qualità della vita del paziente • Successo più duraturo nel tempo • Ampliamento delle scelte terapeutiche in base alle caratteristiche del paziente

33. Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di Gilead Sciences .