Министерство образования и науки РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

1. Научно-образовательные материалы для студентов по теме Министерство образования и науки РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» Научно-образовательные материалы для студентов по теме: Генетика и предиктивная медицина Выполнили: студентки 4 курса очной формы обучения Бурьянова Дарья Шерчкова Татьяна Ростов-на-Дону 2013

2. Роль генетики в медицине • Будущее медицины принадлежит генетике. Предполагается, что она станет основой профилактики и лечения заболеваний • Преимущество генетической диагностики заключается в том, что она дает возможность выявить склонность к тому или иному заболеванию задолго до его клинических проявлений, вовремя принять профилактические меры, предотвратив его развитие или облегчив его течение, и с учетом индивидуальных особенностей применять терапию.

3. Предиктивная медицина Предиктивная (персонализированная) медицина (ППМ) – это профилактическое направление молекулярной медицины, характеризующееся индивидуальным характером(геном каждого человека индивидуален) (Баранов и др., 1999). В предиктивной медицине проблемы классической медицины (диагностика, профилактика и лечение) решаются на уровне нуклеиновых кислот и продуктов их экспрессии — РНК и белков. Основа предиктивной медицины – анализ полиморфизмов генов (Баранов и др., 2000; Бочков, 2001; Баранов и др., 2005). Предпосылки развития предиктивной медицины: • расшифровка генома человека; • завершение программы HapMap (гаплоидный геном); • развитие биоинформатики и нанотехнологии; • успехи в создании высокоэффективных методов анализа генома.

4. Полиморфизм генов как основа ППМ Генетический полиморфизм • Геномы всех людей, за исключением однояйцевых близнецов, различны. Индивидуальные особенности геномов обусловлены мутациями, приводящими к генетическому полиморфизму (ГП). ГП может быть количественным либо качественным. • Стабильные сочетания нескольких SNP на одной молекуле ДНКпозволили их использовать как специфические молекулярные маркеры в программе HapMap (Гаплоидная карта). Т.о., полиморфизм генов можно считать основой ППМ. Предполагается, что около половины всех SNP (5 млн.) приходится на смысловую часть генома. Именно эти замены нередко представляют собой аллельные варианты генов, ассоциированных с различными мультифакторными заболеваниями (МФЗ) (Пузырев, 2003; Пузырев и др., 2007; Баранов, 2009). Количественный генетический полиморфизм Качественный генетический полиморфизм STR — Short Tandem Repeats SNP - Single nucleotide polymorphism Ретротранспозоны VNTR - Variable Number Tandem Repeats CNV – Copy Number Variation

5. Программа «Гаплоидный геном»(HapMap) Решающая роль в изучении полиморфизма генов принадлежит международному проекту по картированию гаплоидного генома человека — HapMap. Цель проекта — составить карту распределения однонуклеотидных замен (SNP) в гаплоидном наборе хромосом человека (Минайчева и др., 2004). Благодаря НарМар, которая включает SNP не только уже известных генов, но и SNP еще не идентифицированных генов, ученые получили универсальный навигатор, необходимый для анализа генома каждого индивидуума, для быстрого и эффективного картирования генов.

6. Гены и болезни человека • Около 1,5 % болезней человека обусловлены мутациями отдельных генов. Все остальные болезни, в том числе и такие частые как сердечно-сосудистые, онкологические, психические и даже инфекционные, являются результатом сочетания эффекта неблагоприятных внешних факторов и индивидуальных особенностей генома — мультифакторные заболевания (МФЗ). • Мутантные аллели, которые совместимы с рождением и жизнью, но при неблагоприятных условиях способствуют развитию МФЗ, получили название «генов предрасположенности» (Баранов, 2000). • Для каждого МФЗ характерен свой специфический набор генов — генная сеть или т. н. функциональный генетический модуль (ФГМ), в котором различают центральные и периферические гены. ФГМ разных болезней связаны между собой многими разными генами (Пузырев, 2008). Около трети выявленных локусов ассоциированы с двумя, тремя и более заболеваниями (Пузырев, 2008; Zhernakovaetal., 2009). • Выяснение ФГМ каждого МФЗ, идентификация центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциации их аллелей с заболеванием, разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий, является главной задачей предиктивной медицины (Баранов и др., 2000).

7. Стратегия поиска генов«предрасположенности» • Поиск генов-кандидатов мультифакторных заболеваний осуществляется двумя способами - анализ ассоциаций и анализ сцепления. • Основой метода ассоциаций является поиск молекулярных маркеров, тесно сцепленных с МФЗ (Аульченко, 2006). Для этого, исходя из патофизиологии МФЗ, сравнивают частоту аллелей предполагаемого гена-кандидата у больных и в группе контроля. Такой путь, весьма длительный и дорогостоящий, не гарантирует, что выявленные аллельные различия являются главными в патогенезе заболевания. Он также не исключает, что какие-то важные гены пропущены, и что клинически разные формы болезни могут иметь разный паттерн генов-кандидатов. • Метод сцепленияосновывается исключительно на картировании локуса. Метод эффективен при анализе семей с несколькими больными сибсами и при наличии обширных родословных. Он направлен на обнаружение у пациентов блока молекулярных маркеров, которые передаются от родителей больным потомкам, но не передаются здоровым. Метод позволяет выявить сцепление МФЗ с достаточно протяженным (1–10 Мб) участком хромосомы, идентификация гена в котором является нелегкой и нередко неразрешимой задачей. • Более продвинутым и широко используемым в настоящее время является метод полногеномного анализа ассоциаций (GenоmeWideAssociationStudies — GWAS). Он основан на использовании программы HapMap в сочетании с техникой биочипов высокого разрешения. Зная точное положение каждого SNP на карте гаплоидного генома, можно не только идентифицировать ген-кандидат, но и определить все SNP, ассоциированные с МФЗ (Gabrieletal., 2002). Принципом метода GWAS является сканирование сотен тысяч маркеров, расположенных на всех хромосомах человека. Благодаря картам гаплотипов, полученных в рамках проекта HapMap, дизайн современных чипов включает максимальное количество ключевых SNP (tagSNPs).

8. Генетический паспорт Генетический паспорт представляет собой индивидуальную базу ДНК данных, отражающую уникальные генетические особенности каждого человека, его предрасположенность к тем или иным наследственным, мультифакторным и другим заболеваниям. Приступать к формированию генетического паспорта можно только при соблюдении строгих требований: •Наличие хорошо изученной генной сети каждого мультифакторного заболевания; •Достоверные данные, подтверждающие вклад соответствующих генов-маркеров в патогенез мультифакторного заболевания; •Репрезентативные данные для популяций, доказывающие ассоциацию тестируемых генов-маркеров с мультифакторным заболеванием; •Взвешенная интерпретация результатов генетического тестирования наследственной предрасположенности; •Рекомендации по результатам тестирования (по данным генетического паспорта); •Мониторинг отдаленных результатов состояния здоровья пациента после генетического тестирования и назначения рекомендаций врача-генетика; •Конфиденциальность, доступность, юридическая и правовая защищенность для пациента, прошедшего генетическое тестирование.

9. Генетический паспорт Год Идентификационный номер Тест на гетерозиготность MB CFTR F508/+ МДД Dystrophin+/+ ГА FVIII +/+ ФКУ РАН +/+ АГС CYP21B +/+ СМА SMN+/+ Кариотип 2n = 46,ХХ; Транслокация/инверсия Прочее Досимптоматическая диагностика 1. Нейродегенеративные заболевания HD +/+; SCA1 +/+; DRPLA +/+ AR +/+; SCA2 +/+; МР1 +/+ 2. Рак груди BRCA1 185delAG/+; BRSA2 +/+ 3. Семейный аденоматозный полипоз(FAP): APC+/+ 4. Болезнь Альцгеймера: PS-1 +/+; PS-2 +/+. 5. Прочее Семейный риск муковисцидоза F508/+ Скрининг генов "предрасположенности" А/ гены "внешней среды“ CYP2D6; CYP1A1-Ile/Ile; mEPHX S/S; NAT-2 S/R; GSTM1 0/0 В/ онкогены р53 RAS другие С/ гены -"триггеры" Дефекты нервной трубки MTHFR 833 Т-С/+ Остеопороз VDR 3 Т/Т Атеросклероз MTHFR 677 С-Т/+ Аро Е Е2/Е4 Инфаркт миокарда АСЕ 287bp Ins/Del Рак простаты AR Диабет IDDM1 - HLA DR3/DR4 IDDM2; IDDM3, IDDM4 Риск СПИДа32delCCR5/+ Геномная дактилоскопия vWF4/5; АроВ 12/7; AR 13/19 HPRT 3/7; STRX1 4/8 HLA МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СЕМЕЙНОМУ ДОКТОРУ, РОДИТЕЛЯМ, ПАЦИЕНТУ

10. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КАРТА РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ Тестирование наследственной (5) «предрасположенности» Тромбофилия: FV, MTHFR, PAI-1, PLAT, GPIIIa, Pr, Fb (7) Гестозы: GSTPi, PAI-1, TNF-a, eNOS, ACE, PON, GP-IIIa, HLA-G GSTV-1, mEPHX (10) Привычное невынашивание: GSTM1, GSTT1, GSTPi, DRB1, DQA1, DQB1, MTHFR (7) Диабет 1-го типа: HLA DR и DQ (DR3 И DR1), Mic-A, VDR3 CTLA4 (6) Диабет 2-го типа: DQB1, ACE, TNFα, PRARA, PRARD, TCF7L2 Эндометриоз: GSTT1, GSTM1, CYP19, miEPOX, NAT-2, TNFα, IL4R, CYP1A1 (8) Остеопороз: VDR3, COL1A1, CALCR, ER-1 (4) Бронхиальная астма: GSTT1, GSTM1, TNFA, IL4, IL4R, Nos1 (6) Нерасхождение хромосом в мейозе и дефекты заращения нервной трубки: MTHFR, MTTR (2) Медико-генетическое консультирование супружеской пары (1) Кариотип (2) Диагностика гетерозиготного носительства: • Муковисцидоз • МиодистрофияДюшенна • Гемофилия А • Фенилкетонурия • Адреногенитальнный синдром • Спинальная мышечная атрофия (3) СВЕДЕНИЯ О СУПРУГЕ: (4) 1. Кариотип (2) 2. Тесты на гетерозиготное носительство мутаций наиболее частых моногенных болезней (3) КОНСУЛЬТАЦИИ ГЕНЕТИКА И АКУШЕРА ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВРАЧА И БЕРЕМЕННОЙ ВЫРАБОТКА ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

11. Основные проблемы генетическоготестирования МФЗ 1. полнота выявления всех генов-кандидатов генной сети МФЗ; 2. доказательство достоверности их ассоциации с МФЗ; 3. адекватная медицинская оценка результатов генетического тестирования.

12. Оценка результатов предиктивного генетического тестирования • Оценка результатов генетического тестирования должна проводиться с учетом уже накопленных знаний по генным сетям конкретных мультифакторных заболеваний, популяционных, гендерных и возрастных особенностей частот полиморфных вариантов изучаемых генов (Баранов, 2009). • Помощь в оценке риска наследственной предрасположенности уже сегодня может дать метод балльных оценок, который уже используется в некоторых отечественных центрах, проводящих генетическое тестирование (Минайчева и др., 2004). • Существенную помощь в правильной интерпретации результатов генетического тестирования могут оказать специальные компьютерные программы. Таковые уже разработаны и широко используются для сравнения геномных профилей больных с мультифакторным заболеванием, контрольной группы и пациента (Berryetal., 2007).

13. Рекомендации по результатамгенетического тестирования Генетическое тестирование может иметь практическую значимость при соблюдении следующих условий: • результаты генетического тестирования основаны на анализе генов, ассоциация которых с соответствующим заболеванием показана в популяции данного региона; • обследуемый является членом семьи высокого риска, где уже есть больной с данной патологией; • данные генетического тестирования прошли адекватный статистический анализ.

14. Основные болезни, для которых проводится генетическое тестирование Онкология. Рак лёгкого злокачественное новообразование лёгкого, происходящее из эпителиальнойткани бронхов различного калибра. В зависимости от места появления подразделяется на центральный, периферический и массивный (смешанный). Полиморфизмы, ассоциированные с раком лёгкого № OMIM10833 Ген CYP1A1 Название продукта цитохромP450 1A1 Локализация гена 15q22-q24 Функции первая фаза детоксикацииксенобиотиков, метаболизм полициклических ароматических углеводородов: бензопирен, нитрозамины Основные полиморфизмы *2B,*2A: С4887А, А4889G, Т6235С

15. Онкологические заболевания № OMIM124030 Ген CYPIID6 Название продукта цитохромP450 IID6 Локализация гена 22q13.1 Функции первая фаза детоксикацииксенобиотиков, метаболизм β-адреноблокаторов, антидепрессантов, антипсихотропных веществ, антиаритмических, нейролептиков, противогипертонических препаратов, ингибиторов монооксидредуктазы, производных морфина, нейротрансмиттеров (дофаминов), анальгетиков, опиатов Основные полиморфизмы *3, *4: Del 2637A, 1934 G>A № OMIM601130 ГенCYPIIC9 Названиепродукта цитохромP450 IIC9 Локализация гена 10q24 Функциипервая фаза детоксикацииксенобиотиков, метаболизм ингибиторов ангиотензиновых рецепторов (лозартана и ирберсартана), антикоагулянтов (варфарина), сахароснижающих препаратов (глипизида), нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофена, пироксикама), толбутамина Основные полиморфизмы *2: 430 С>T, 1075 A>C

16. Онкологические заболевания № OMIM612182Ген NAT2 Название продукта ариламин-N-ацетилтрансфераза 2 Локализация гена 8p23. 1- p21. 3 Функции вторая фаза детоксикацииксенобиотиков, N-ацетилирование, метаболизм противотуберкулезных препаратов (изониазид, ранизид), амонафида, 2-аминофлуорена, токсических нитрозаминов в сигаретном дыме, оксидантов, пестицидов Основные полиморфизмы *5В/*6 Реакции, катализируемые NAT (Sim et al., 2007) Варианты экспрессии гена NAT (Sim et al., 2008)

17. Онкологические заболевания № OMIM138350 Ген GSTМ1 Название продукта глутатион-S-трансфераза М1 Локализация гена 1p13.3 Функции вторая фаза детоксикацииксенобиотиков, глутатион опосредованное связывание электрофильных соединений, играет важную роль в обеспечении резистентности клеток к перекисному окислению жиров, свободным радикалам, алкилированию белков, в предотвращении повреждений ДНК Основные полиморфизмы 0/0 № OMIM134660 Ген GSTР1 Название продукта глутатион-S-трансфераза Р Локализация гена 11q13 Функции играет важную роль в детоксикации пестицидов и в процессах канцерогенеза Основные полиморфизмы *B, *С: Ile 105 Val (313A>G); Ala 114 Val (341C>T) № OMIM600436 Ген GSTT1 Название продукта глутатион-S-трансфераза Т1 Локализация гена 22q11.2 Функции играет важную роль в обеспечении резистентности клеток к перекисному окислению жиров, свободным радикалам, алкилированию белков Основные полиморфизмы 0/0

18. Рак молочной железы злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. В мире это наиболее частая форма рака среди женщин, поражающая в течение жизни от 1:13 до 1:9 женщин в возрасте от 13 до 90 лет. Это также второе по частоте после рака лёгких онкологическое заболевание в популяции в целом (считая и мужское население). Количество случаев рака молочной железы в развитых странах резко увеличилось после 1970-х годов. За этот феномен считают частично ответственным изменившийся стиль жизни населения развитых стран (в частности то, что в семьях стало меньше детей и сроки грудного вскармливания сократились). № OMIM10833 Ген CYP1A1 Название продукта цитохромP450 1A1 Локализация гена 15q22-q24 Функции первая фаза детоксикацииксенобиотиков, метаболизм полициклических ароматических углеводородов: бензопирен, нитрозамины Основные полиморфизмы *2B,*2A: С4887А, А4889G, Т6235С № OMIM107910 Ген CYP19A1 Название продукта ароматаза (цитохром Р450 19) Локализация гена 15q21.2 Функции первая фаза детоксикацииксенобиотиков, метаболизм ароматических групп экстрогенов и андрогенов Основные полиморфизмы А2/A2: (ТТТА)7-13

19. Рак молочной железы № OMIM604373 Ген CHEK2 Название продукта чекпоинткиназа 2-го типа Локализация гена 22q12.1 Функции киназа, в ответ на повреждение ДНК вызывает остановку клеточного цикла, инактивирует белки семейства Cdc25, активирует р53 и BRCA1 белки и активизирует системы репарации ДНК Основные полиморфизмы 1100 delC CНЕК1 и CНЕК2 как медиаторы чекпоинт сигнальной сети (Bartek, 2003) Строение СНЕК2 с указанием сайтов фосфорилирования

20. Онкосупрессоры BRCA1 и BRCA2 Гены BRCA1 и BRCA2 ведут себя как классические опухолевые супрессоры: для инициации опухолевого роста помимо врожденной мутации в одном из аллелей необходима и инактивация второго аллеля, которая происходит уже в соматической клетке. У лиц с герминальными мутациями одного из аллелей гена BRCA1 риск развития в течение жизни рака молочной железы составляет около 85%. У носителей врожденных мутаций гена BRCA1 выше также вероятность развития опухолей толстого кишечника и простаты. Пригерминальных мутациях гена BRCA2 риск развития опухолей молочной железы несколько ниже, чем при мутациях BRCA1. Отличительными чертами мутаций BRCA2 являются более частое возникновение рака молочной железы у мужчин и меньший риск развития опухолей яичника. Структурные последствия миссенс мутации BRCA1 Трехмерная структура белка BRCA1

21. Рак молочной железы № OMIM600185 Ген BRCA2 (опухолевый супрессор) Название продукта BRCA2 протеин Локализация гена 13q12.3 Функции ядерный белок, участвует в регуляции репарации ДНК, транскрипции и в регуляции клеточного цикла Основные полиморфизмы 695insT, 6174delT № OMIM113705 Ген BRCA1 (опухолевый супрессор) Название продукта BRCA1 протеин Локализация гена 17q21 Функции ядерный белок, участвует в таких клеточных процессах, как репарации ДНК, регуляция транскрипции и, клеточный цикл, апоптоз Основные полиморфизмы 185delAG,300T>G,4153delA,5382insC

22. Рак простаты злокачественное новообразование из эпителия альвеолярно-клеточных желез Полиморфизмы, ассоциированные с раком простаты № OMIM124030 Ген CYP2D6 Название продукта цитохромP450 2D6 Локализация гена 22q13.1 Функции первая фаза детоксикацииксенобиотиков, метаболизм лекарственных веществ Основные полиморфизмы *3, *4: Del 2637A, 1934 G>A № OMIM124010 Ген CYP3A4 Название продукта цитохром Р450 19 3А4 Локализация гена 7q22.1 Функции первая фаза детоксикацииксенобиотиков, метаболизм лекарственных препаратов, тестостерона, эстрогенов Основные полиморфизмы *1В 5’ untranslated region – 392A>G № OMIM107910 Ген CYP19A1 Название продукта ароматаза (цитохром Р450 19) Локализация гена 15q21.2 Функции первая фаза детоксикацииксенобиотиков, метаболизм ароматических групп экстрогенов и андрогенов Основные полиморфизмы А2/A2: (ТТТА)7-13

23. Рак простаты № OMIM313700 Ген AR Название продукта рецептор андрогена Локализация гена Xq11.2-q12 Функции метаболизм стероидныхгормонов. Андрогеновый рецептор является внутриклеточным фактором транскрипции, который активируется путем связывания с тестостероном. При связывании с гормоном, рецептор перемещается в ядро и связывается со специфичной последовательностью молекулы ДНК. Связанный комплекс тестостерон–AR активирует либо подавляет экспрессию тестостерон-регулирующих белков.  Основные полиморфизмы CAG-повторы в первом экзоне Роль андрогенового рецептора в гиперплазии простаты (Izumiet al., 2013 )

24. Ожирение и сахарный диабет заболевание, характеризующееся избыточным отложением жира в подкожной клетчатке и других тканях организма и увеличением массы тела более чем на 20% от средних норм. По данным Всемирной организации здравоохранения 30% населения развитых стран имеют массу тела, превышающую норму. Таким образом, ожирение является медико-социальной проблемой. Причинами ожирения могут являться различные факторы: переедание, малоподвижный образ жизни, эндокринные нарушения. Важную роль в развитии заболевания играет генетическая предрасположенность. Ожирение может быть причиной развития сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний суставов, тромбоэмболических и онкологических заболеваний, сахарного диабета 2-го типа и пр. Кроме того, ожирение приводит к пониженной работоспособности, быстрой утомляемости, отдышке, проблемам с пищеварением и половой функции.

25. Ожирение и сахарный диабет Полиморфизмы, ассоциированные с ожирением № OMIM604517Ген PPARGC1A Название продукта α-коактиватор-1 γ-рецептора, активируемого пролифераторамипероксисом Локализация гена 4р15.1 Функциикоактиватор многих ядерных рецепторов (транскрипционных факторов), таких как PPARα, PPARγ, α- и β-рецепторов эстрогена и минералокортикоидов Основные полиморфизмы Gly482Ser № OMIM608886Ген PPARGC1B Название продукта β-коактиватор-1 γ-рецептора, активируемого пролифераторамипероксисом Локализация гена 5q33.1 Основные полиморфизмы Ala203Pro Структура PGC-1 семейства коактиваторов

26. Ожирение и сахарный диабет № OMIM601487 Ген PPARG2 Название продукта фактор транскрипции PPAR γ2 Локализация гена 3p25 Функции этого транскрипционного фактора заключаются в регуляции генов, связанных с аккумуляцией жира (синтез триглицеридов), дифференцировкой адипоцитов и миобластов, чувствительностью к инсулину, активностью остеобластов и остеокластов (регуляция роста) Основные полиморфизмы Pro12Ala № OMIM170998 Ген PPARA Название продукта ген рецептора A, активируемый пролифераторамипероксисом Локализация гена 22q13.31 Функции регуляция обмена липидов, глюкозы и энергетического гомеостаза, а также веса тела и воспалительного процесса посредством контроля экспрессии генов, вовлечённых в пероксисомальное и митохондриальное окисление, транспорт ЖК, синтез липопротеинов и обмен факторов воспаления Основные полиморфизмы G2528C

27. Ожирение и сахарный диабет № OMIM600409 Ген PPARD Название продукта ген рецептора D, активируемый пролифераторамипероксисом Локализация гена 6p21.1-p21.2 Функции выполняет функции по регуляции генов, вовлечённых в окисление жирных кислот и обмен холестерина Основные полиморфизмы T294C № OMIM604479 Ген SIRT1 Название продукта сиртуин 1 Локализация гена 10q21.3 Функции деацетилирование белков, регуляция генов семейства FOXO Основные полиморфизмы rs7069102 rs3758391 № OMIM182135 Ген HTR2A Название продукта рецептор серотонина 2А Локализация гена 13q14-q21 Функции передача сигнала серотонина Основные полиморфизмы 102T>C – 1438G>A rs7997012

28. Ожирение и сахарный диабет № OMIM113730 Ген UCP1 Название продукта разобщающий белок 1 Локализация гена 4q28-q31 Функции переносчик анионов и протонов через митохондриальную мембрану Основные полиморфизмы -3826A>G № OMIM601693 Ген UCP2 Название продукта разобщающий белок 2 Локализация гена 11q13 Функции играет одну из ключевых ролей в терморегуляции, связан с процессами аккумуляции жиров и рассеиванием энергии в виде тепла Основные полиморфизмы Ala55Val-866G>A № OMIM602044 Ген UCP3 Название продукта разобщающий белок 3 Локализация гена 11q13 Функции терморегуляция, участвует в процессах митохондриального биогенеза Основные полиморфизмы -55C>T 304G>A 427C>T

29. Сахарный диабет 2-го типа метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, развивающейся в результате нарушения секреции инсулина или механизмов его взаимодействия с клетками тканей (ВОЗ, 1999 г.) Полиморфизмы, ассоциированные с сахарным диабетом 2-го типа № OMIM191160 Ген TNFα Название продукта фактор некроза опухоли альфа Локализация гена 6p21.3 Функции разрушение опухолей, иммунный ответ, регуляция дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток Основные полиморфизмы -308G>A -238G>A Участие цитокинов в метаболизме инсулина (McArdle et al., 2013)

30. Сахарный диабет 2-го типа № OMIM147440 Ген IGF1 Название продукта инсулиноподобный фактор 1 (соматомедин С) Локализация гена 12q22-q23 Функции передача «сигнала инсулина», влияет на рост, размножение и гибель β-клеток № OMIM147370 Ген IGF1R Название продукта рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 Локализация гена 15q26.3 Функции передача «сигнала инсулина» Основные полиморфизмы Arg108Gln 3174G>A 2293G>A 1013G>A

31. Инфаркт миокарда омертвение участка сердечной мышцы в связи с недостаточностью кровоснабжения. Инфаркт миокарда является острой формой ишемической болезни сердца. Полиморфизмы, ассоциированные с инфарктом миокарда № OMIM163729 Ген NOS3 Название продукта эндотелиальная синтазаоксида азота Локализация гена 7q36 Функции катализирует реакцию образования окиси азота из L-аргинина, участвует в торможении работы сократительного аппарата сосудистых гладкомышечных элементов и в синтезе NO в эндотелии и, следовательно, в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и артериального давления Основные полиморфизмы 4a/4b (4/5); Glu298Asp Полиморфизмы гена эндотелиальной NO-синтазы

32. Инфаркт миокарда Полиморфизмы, ассоциированные с инфарктом миокарда № OMIM168820 Ген PON1 Название продукта параоксоназа Локализация гена 7q21.3 Функции первая фаза детоксикацииксенобиотиков, инактивацияфосфорорганических соединений, органофосфотов, карбаматов, эфиров уксусной кислоты, включая детоксикациюотравляющих веществ Основные полиморфизмы: -107C>T, Leu54Met и Gln192Arg № OMIM123260 Ген CRP Название продукта C-реактивный белок Локализация гена 1q23.2 Функции кодируетС-реактивныйбелок. C-реактивный белок – основной белок острой фазы воспаления, присутствующий в плазме. CRP является маркером начинающегося воспаления и, возможно, имеет роль в патогенeзе атеросклеротических повреждений. Основные полиморфизмы 3872 С>Т

33. Сердечно-сосудистые заболевания и тромбозы № OMIM134830 Ген FGB Название продукта Фибриногенбета Локализация гена 4q31.3 Функции При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин - основной компонент кровяных сгустков (тромбов). Основные полиморфизмы –455 G>A № OMIM605494 Ген ITGB3 Название продукта тромбоцитарныйрецепторфибриногена Локализация гена 1p31.3 Функции кодирует бета-3 цепь гетеродимерного комплекса интегринаIIb/IIIa, участвующего в клеточной адгезии и межклеточной сигнализации. Основные полиморфизмы L33P

34. Болезнь Паркинсона хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание центральной нервной системы, клинически проявляющееся нарушением произвольных движений Полиморфизмы, ассоциированные с болезнью Паркинсона № OMIM124030 Ген CYP2D6 Название продукта цитохромP450 2D6 Локализация гена 22q13.1 Функции первая фаза детоксикацииксенобиотиков, метаболизм β-адрено-блокаторов, антидепрессантов, антипсихотропных веществ, антиаритмических, нейролептиков, противогипертонических препаратов, ингибиторов монооксидредуктазы, производных морфина, нейротрансмиттеров (дофаминов), анальгетиков, опиатов Основные полиморфизмы *3, *4: Del 2637A, 1934 G>A «Поза манекена» характерна для болезни Паркинсона № OMIM168820 Ген PON1 Название продукта параоксоназа Локализация гена 7q21.3 Функции первая фаза детоксикацииксенобиотиков, инактивацияфосфорорганических соединений, органофосфотов Основные полиморфизмы: -107C>T, Leu54Met и Gln192Arg

35. Остеопороз хронически прогрессирующее системное, обменное заболевание скелета или клинический синдром, проявляющийся при других заболеваниях, который характеризуется снижением плотности костей, нарушением их микроархитектоники и усилением хрупкости из-за нарушения метаболизма костной ткани с преобладанием катаболизма над процессами костеобразования, снижением прочности кости и повышением риска переломов Полиморфизмы, ассоциированные с остеопорозом № OMIM138040 Ген GCCR (GR) Название продукта глюкокортикоидный рецептор Локализация гена 5q31 Функции глюкокортикоидный рецептор Основные полиморфизмы N363S A/G

36. Остеопороз № OMIM601769 Ген VDR Название продукта рецептор витамина D Локализация гена 12q12-14 Функции рецептор к витамину D, участвует в метаболизме кальция в организме человека Основные полиморфизмы Fokl (2 экзон 2Т>C), TaqI (9 экзон 352T>C), ApaI (A>C), 3731A/G Полиморфизм гена VDR (Gennari, 2002) Функциональная активность кальцитриола ПТГ – паратиреоидный гормон

37. Остеопороз № OMIM133430 Ген ESR1 (ER-α) Название продукта рецептор эстрогена 1 Локализация гена 6q25.1 Функции рецептор эстрогена 1 Основные полиморфизмы A/G, C/T Структура и функциональные домены эстрогеновых рецепторов (Osborne, 2000) Полиморфизм гена ERα(Gennari, 2002)

38. Остеопороз № OMIM112260 Ген BGP Название продукта остеокальцин Локализация гена 1q25-31 Функции основной неколлагеновый белок костной ткани, витамин К-зависимый, ответственный за минерализацию кости, связывает кальций и гидроксиаппатит, определяет связывание остеокластов с костью и тем самым является негативным регулятором костного формирования Основные полиморфизмы -198C/T № OMIM114131 Ген CALCR Название продукта рецептор кальцитонина Локализация гена 7q21.3 Функции рецептор к кальцитонину, пептидному гормону, участвующему в регуляции фосфорно-кальциевого обмена, а также баланса активности остеокластов и остеобластов Основные полиморфизмы 463 C>T

39. Глаукома большая группа глазных заболеваний, характеризующаяся постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления с последующим развитием типичных дефектов поля зрения, снижением зрения и атрофией зрительного нерва Полиморфизмы, ассоциированные с глаукомой № OMIM601771 Ген CYP1B1 Название продукта цитохром Р450 1В1 Локализация гена 2р22-р21 Функции первая фаза детоксикации ксенобиотиков, метаболизм холестерола, стероидов и липидов Основные полиморфизмы V432L

40. Дегенерация сетчатки Возрастная дегенерация сетчатки – основная причина ухудшения зрения у людей старше 60 лет. Заболевание возникает при патологических изменениях в центральной части сетчатки – макулы (желтое пятно). Ретинопатия – не воспалительное поражение сетчатки, которое развивается из-за нарушения кровоснабжения. Полиморфизмы, ассоциированные с дегенерацией сетчатки № OMIM192240 Ген VEGF Название продукта Эндотелиальный фактор роста сосудов Локализация гена 6p21.1 Функции один из членов семейства структурно близких между собой белков, которые являются лигандами для семейства рецепторов VEGF. VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка) Основные полиморфизмы -634G/C

41. Дегенерация сетчатки № OMIM134370 Ген CFH Название продукта Фактор комплемента Н Локализация гена 1q31.3 Функции гетеродимерный гликопротеин; его недостаточность приводит к неконтролируемой активации центрального компонента системы комплемента, белка C3 острой фазы воспаления Основные полиморфизмы Tyr402His № OMIM602194 Ген HTRA1 Название продукта Сериноваяпротеаза Локализация гена 10q26.13 Функции кодирует сериновую протеазу, которая, взаимодействуя с факторами роста системы TGF-β, определяет степень васкуляризации тканей. Основные полиморфизмы -634G/C

42. Воспалительные заболевания кишечника Болезнь Крона – хроническое заболевание, характеризующееся воспалительными процессами в разных отделах пищеварительного тракта. Полиморфизмы, ассоциированные с воспалительными заболеваниями кишечника № OMIM605956 Ген CARD15 Название продукта каспазо-активирующий белок Локализация гена  16q12.1 Функции CARD15 кодирует белок, содержащий домен активации каспазы (caspaserecruitmentdomain-containingprotein 15). Каспазы (семейство Cys-Asp-протеаз) выполняют центральную роль в запуске апоптоза. Основные полиморфизмы Pro268Ser C>T, Arg702Trp C>T, Gly908Arg G>C, ins3020C 

43. Невынашивание беременности и патология плода • Этиология невынашивания беременности зависит от различных факторов. Особое место в понимании проблемы невынашивания беременности должна занимать генетическая предрасположенность к тромбофилии и гипергомоцистеинемии.  • Тромбофилия – это повышенная склонность к образованию тромбов. В случае беременности высокая склонность к тромбообразованию несет угрозу, в первую очередь, для плода. Образование сгустков крови приводит к нарушению кровообращения, следовательно, плод не получает достаточного количества питательных веществ. Гипергомоцистеинемия – повышенное содержание гомоцистеина в клетках и межклеточном пространстве организма. Гомоцистеин синтезируется из метионина с участием ферментов цистатионсинтазы и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Высокое содержание гомоцистеина приводит к гиперкоагуляции, окислительному стрессу, нарушению процессов метилирования, кроме того, гипергомоцистеинемия может приводить к дефектам развития центральной нервной системы у эмбриона, отслойке плаценты и задержке внутриутробного развития.

44. Невынашивание беременности и тромбозы Основные полиморфизмы № OMIM176930 Ген F2 Название продукта Коагуляционный фактор 2, протромбин Локализация гена 11p11.2 Функции Протромбин (коагуляционный фактор II или F2) является одним из главных компонентов системы свертываемости крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков. Основные полиморфизмы G20210A

45. Невынашивание беременности и тромбозы № OMIM612309 Ген F5 Название продукта Коагуляционный фактор 5 Локализация гена 1q24.2 Функции кодирует свертывающий фактор V (фактор Лейден), основной плазматический белок,  регулирующий свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10. Основные полиморфизмы G1691A № OMIM227500 Ген F7 Название продукта Коагуляционный фактор 7 Локализация гена 13q34 Функции В активном состоянии фактор VII взаимодействует с фактором III, что приводит к активации факторов IX и X системы свертывания крови, то есть коагуляционный фактор VII участвует в образовании кровяного сгустка. Основные полиморфизмы 10976A

46. Невынашивание беременности и патология плода № OMIM607093 Ген MTHFR Название продукта Метилентетрагидрофолатредуктаза Локализация гена 1p36.22 Функции катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат. Последний является активной формой фолиевой кислоты необходимой для образования метионина из гомоцистеина и далее - S-аденозилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования ДНК. Основные полиморфизмы -677С>Т № OMIM156570 Ген MTR Название продукта метионин-синтаза Локализация гена 1q43 Функции Метионин-синтаза (MTR) - один из ключевых ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина, метаболизирующийреметилированиегомоцистеинав метионин. Основные полиморфизмы 2756A>G Laanpere et al. 2011

47. Невынашивание беременности и тромбозы № OMIM602568 Ген MTRR Название продукта метионин-синтазаредуктаза Локализация гена 5p15.31 Функции кодирует фермент метионин-синтазуредуктазу (МСР), участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин. Основные полиморфизмы I22M A->G № OMIM173360 Ген SERPINE1 Название продукта Ингибитор активатора плазминогена Локализация гена 7q22.1 Функции Этот белок (известный также как SERPINE1 и PAI-1) один из основных компонентов тромболитическойплазминоген-плазминовой системы. PAI-1 ингибирует тканевый и урокиназный активаторы плазминогена. Основные полиморфизмы –675 4G/5G

48. Риск развития внутриутробных инфекций Внутриутробные инфекции играют немаловажную роль в патогенезе преждевременных родов, являясь превалирующей причиной выкидышей на ранних сроках беременности. Наличие инфекции опосредует развитие воспалительной реакции как в организме матери, так и у плода. Воспалительная реакция приводит к выработке простагландинов, которые усиливают сократительную способность миометрия, что может привести к разрыву фетальных мембран и, в конечном счете, к спонтанным родам. Интенсивность воспалительного процесса в организме матери и плода связана со способностью иммунной системы элиминировать инфекцию на самых ранних этапах ее попадания в организм за счет выработки молекул межклеточных коммуникаций при иммунном ответе - цитокинов. Выработка цитокинов в ответ на различные внешние агенты является генетически детерминированной. 

49. Риск развития внутриутробных инфекций

50. Мужское бесплодие • Одной из главных причин мужского бесплодия является нарушение процессов сперматогенеза - азооспермия. Существуют различные причины, приводящие к азооспермии: воспалительные заболевания половых органов, переохлаждение, алкоголизм, радиационное облучение, кроме этого  важное значение имеют генетические нарушения. • Одним из таких генетических факторов являются микроделеции в Y-хромосоме в области фактора азооспермии (AZF-области). • Также на развитие азооспермии влияют мутации в гене CFTR, приводящие к развитию муковисцидоза. Данное заболевание приводит к нарушениям секреции экзокринных желез, в том числе половых. • Помимо выше перечисленных факторов, на нарушение сперматогенеза может влиять недостаток мужских половых гормонов - андрогенов, а также снижение чувствительности андрогенового рецептора (AR) к гормону.