第十三章 药物动力学在临床药学中的应用

1. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 • 第一节 给药方案设计 • 第二节 患者的给药方案调整 • 第三节 治疗药物的监测与给药方案的个体化 • 第四节 特殊人群的药物动力学

2. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则 二、负荷剂量（首剂量） 三、根据半衰期设计给药方案 四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案 五、根据稳态血药浓度设计给药方案 六、非线性药物动力学给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计

3. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则 一些药物的效应与血药浓度间关系

4. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则

5. 医药技术发展 • 药物品种丰富 • 滥用或不合理用药 • 药物治疗指数小 临床 严重医疗事故 药源性疾病 临床药学 患者治疗 合理用药 给药方案 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则

6. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则

7. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则 • 临床最佳给药方案 • 安全、有效、经济。 • 为个体患者设计，最佳给药途径、优良制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔。 • 应用药物动力学设计给药方案必须与临床效果评价和临床监测相结合。 • 进行给药方案设计和调整, 常常需要对血药浓度进行监测。但是只有在血药浓度与临床疗效相关或血药浓度与药物副作用相关时，进行血药浓度检测才有意义。若血药浓度与临床效果不相关，则可以监测其药效学指标。

8. C MTC MEC t 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则 • 设计临床给药方案的基本要求 合理用药 --- 药物在靶部位达到最佳治疗浓度， 产生最佳治疗作用和最小的副作用。 有效治疗血药浓度范围示意图

9. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则 • 设计临床给药方案 血药浓度监测（TDM）***** • 治疗指数小的药物 • 治疗剂量即表现非线性药物动力学特征的药物 • 生理活性很强的药物。 • 血药浓度与临床疗效或药物毒副作用相关:TDM。 • 血药浓度与临床疗效不相关：PD。 • 治疗窗较宽的药物：药物的半衰期或稳态血药浓度或平均稳态血药浓度等设计给药方案。

10. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则 • 决定给药方案的因素 • 药物的有效性和安全性：(治疗窗、毒副作用、浓度-反应关系)。 • 人体对所用药物制剂的反应：药物动力学因素(药物的ADME)。 • 考虑患者的生理状态(年龄、性别、体重)、临床状态、病理状态(治疗时状态、肝、肾功能异常或心功能疾病)。 • 给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境(如饮酒或吸烟)等。

11. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 一、给药方案设计的一般原则 • 制定临床给药方案的步骤： ①根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂。 ②根据药物治疗指数和半衰期，用药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。 ③根据已知有效治疗血药浓度范围，用药物动力学方法计算最适剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。 ④将以上三步确定的初步给药方案用于患者，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性、有效性评价与剂量调整，直到获得临床最佳给药方案。

12. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 二、负荷剂量（首剂量，Loading Dose） • 为尽快达到有效治疗的目的，第1次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再按给药周期给予维持剂量，使血药浓度维持在有效治疗浓度范围，这个首次给予的较大剂量，称为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量，常用 表示 维持剂量：X0

13. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 二、负荷剂量（首剂量，Loading Dose） （一）单室模型特征药物负荷剂量求算 1．静脉注射给药负荷剂量求算 第1次静脉注射给以负荷剂量 ，经过一个给药周期时的血药浓度等于稳态最小血药浓度 ，即最小有效治疗浓度，则

14. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 二、负荷剂量（首剂量，Loading Dose） （一）单室模型特征药物负荷剂量求算 1．静脉注射给药负荷剂量求算 • 当τ= t1/2时

15. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 二、负荷剂量（首剂量，Loading Dose） （一）单室模型特征药物负荷剂量求算 2．血管外给药负荷剂量求算 若τ值较大，ka >>k时

16. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 二、负荷剂量（首剂量，Loading Dose） （二）双室模型静注 由于α>>β，若τ值较大时，

17. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 三、根据半衰期设计给药方案 药物的分类(t1/2 ) • 超速处置类药物：t1/2  1 h Eg. 青霉素 G (0.7 h), 阿莫西林(1h), 膜岛素(0.1h) • 快速处置类药物：t1/2 = 1~4h Eg. 卡那霉素(2.3 h), 庆大霉素(2 h), 链霉素(2.5 h) • 中速处置类药物：t1/2 = 4~8 h Eg. 磺胺二甲嘧啶(7 h)；美沙酮(7.6 h), 多粘菌素B (4.4 h) • 慢或极慢处置类药物：t1/2 > 8h Eg. 地高辛(40.8 h), 洋地黄毒苷(120 h), 多西环素(20 h)。

18. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 三、根据半衰期设计给药方案 根据t1/2设计临床给药方案 • 中速处置类药物 (t1/2=4~8h)： • 按t1/2给药(t=t1/2), 首次给以负荷剂量 (Eg. 某些抗生素及磺胺类药物) 。 • 2. t1/2很短的药物： • ① 治疗窗较宽, 加大给药剂量, 适当延长给药间隔。 • ② 治疗窗较窄, 采用静脉滴注给药方案。 • 3. t1/2较长的药物： • 适当缩短给药间隔、多次分剂量给药方案  血药浓度波动性()。

19. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 三、根据半衰期设计给药方案 根据t1/2设计临床给药方案

20. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 三、根据半衰期设计给药方案 非线性药物动力学特性的药物 • t1/2随给药剂量增加而延长, 药物浓度与给药剂量不呈正比关系。[苯妥英钠、地高辛等] • TDM： [安全性、有效性] • 肾功能减退患者：t1/2随患者肾功能变化而变动, 根据患者t1/2变化来调整给药方案。

21. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 三、根据半衰期设计给药方案 生物半衰期的变动 • 剂量效应：非线性药物动力学特征的药物。 • 尿液pH：肾小管重吸收(t1/2延长)。 • 个体差异： 遗传因素、饮水量、食物、机体情况、生活习惯。 • 年龄：老年人- 肝脏代谢、肾脏排泄、胃肠道吸收 ()。 [新生儿、早产儿]。 • 药物相互作用： 药物合并应用, 增加或降低其他药物的代谢或排泄。 • 生理及疾病因素： 妊娠期妇女，肾功能减损患者，肝功能减损患者。

22. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案 单室模型药物 双室模型药物

23. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案 Eg. 普鲁卡因酰胺胶囊剂, F = 0.85, t1/2 = 3.5 h, V = 2.0 L/kg。 (1)  = 4h, X0 = 7.45 mg/kg, 求 Css ; (2) Css = 6 g/mL,  =4h, 求 X0; (3) X0 = 500mg, W=70kg, Css = 4 g/ml, 求t; (4) X0 = 500mg,  =4h, 求 X*0。

24. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案 解： 当 = t1/2:

25. TI= 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 五、根据稳态血药浓度设计给药方案 药物治疗指数 • 药物治疗指数（TI）系指药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值。 • 对临床实用药物而言，是指无不良反应的最大血药浓度（即最低中毒浓度，MTC）与产生治疗效应的最小血药浓度（即最低有效血药浓度，MEC）的比值。

26. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 五、根据稳态血药浓度设计给药方案 （一）重复静脉注射给药方案设计 • 单室模型 （0≤t≤τ）

27. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 五、根据稳态血药浓度设计给药方案 （二）血管外重复给药方案设计 • 单室模型

28. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 五、根据稳态血药浓度设计给药方案 （二）血管外重复给药方案设计 • 单室模型 简化后得

29. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 五、根据稳态血药浓度设计给药方案 （三）静脉滴注给药方案设计 t1/2短、治疗指数小的药物 1．单纯静脉滴注 单室模型 双室模型

30. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 五、根据稳态血药浓度设计给药方案 （三）静脉滴注给药方案设计 2．静脉滴注与静脉注射同时给药方案 3．先静脉注射后静脉滴注给药方案 4．间歇静脉滴注给药方案

31. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 六、非线性药物动力学给药方案设计 • 非线性药物动力学特征药物： • 给药剂量  稳态血药浓度。 • 药物相互作用  竞争酶或载体系统Cp及PD 。 • 临床用药: TI小的非线性药物动力学特征药物TDM 给药方案个体化安全性&有效性。 • 联合用药：若按照药品说明书用药,有时一张处方开出 4~5 种药品, 甚至 5~6 种。

32. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 六、非线性药物动力学给药方案设计 • 达稳态时，给药速率（R）等于米氏消除速率

33. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 六、非线性药物动力学给药方案设计 1. 静脉滴注给药 R = k0 2. 重复静脉注射给药 3. 血管外重复给药

34. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 • 明确致病病原体的前提下 • 主要考虑给药剂量和给药间隔两因素 • 结合抗菌药物的性质、药效学和药动学特点以及患者本身的生理病理特点

35. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 • 衡量抗菌药物抗菌活性，目前通用的指标是体外测定最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌浓度，它也是判断耐药非常重要的参数。但是MIC (或MBC)仅是从浓度上反映抗菌活性，只能说明药物对相应的病原菌的作用强弱，没有包括时间的因素，不能说明药物杀菌活性的持续时间、杀菌率和能否通过提高浓度来增强杀菌活性，也不能说明抗菌药物是否有抗菌药后效应(PAE)。 • 抗菌药后效应（PAE) : 系指细菌与抗菌药短暂接触，当抗菌药被清除后，细菌生长受到持续抑制的效应。

36. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 • 在抗菌药物的药物动力学参数：Cmax、AUC0～24 • 抗菌药物PK/ PD 综合参数： • AUC0-t/MIC(AUIC）——血清抑菌浓度-时间曲线下面积 • Cmax/MIC • AUC0-t＞MIC——药-时曲线图中MIC以上的AUC部分 • T＞MIC——给药后血药浓度大于MIC的持续时间

37. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 • 在抗菌药物的药物动力学参数：Cmax、AUC0～24 • 抗菌药物PK/ PD 综合参数： 药物动力学-药效学相关性模式图

38. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 • 根据其PK/PD特征，抗菌药物可分为： • 浓度依赖型抗菌药物 • 时间依赖型抗菌药物

39. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 • 根据其PK/PD特征，抗菌药物可分为： 抗菌药物的PK/PD分类

40. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 1．浓度依赖型抗菌药物 • 药物浓度愈高，抗菌活性愈强 • 有较长抗菌药后效应 （PAE） • 抗菌效果主要与其血清浓度有关 • 评价疗效参数：Cmax/MIC和AUC0～24 /MIC（即AUIC）， AUC0～24 /MIC在免疫健全患者至少要求＞25～30，免疫抑制患者要求＞100； Cmax/MIC要求达8～10倍 • 临床应用该类药物时应注意保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少

41. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 1．浓度依赖型抗菌药物 • 氨基糖苷类一日一次给药的原因： ①本类药物属于浓度依赖型，杀菌活性和临床疗效与Cmax/MIC和AUC0～24/MIC（即AUIC）密切相关，PK/PD评价参数用Cmax/MIC 。只有将日剂量集中一次使用，才有可能达到较理想的Cmax/MIC ，因此，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效。 ②氨基糖苷类药物通常对革兰阴性菌产生较长的PAE。利用PAE可在原剂量或适当增加剂量的前提下，适当延长给药间隔；也可在保持给药间隔不变的情况下适当减少用药剂量。但临床使用时，要关闭或尽量缩小“突变选择窗”。

42. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 1．浓度依赖型抗菌药物 • 氨基糖苷类一日一次给药的原因： • “突变选择窗”: 突变选择窗（MSW) 是以防突变浓度(MPC)为上界、MIC为下界的浓度范围。 • 防突变浓度（MPC）:指突变的发生频率是10-7～10-8，接种菌量为1010CFU的琼脂上应用稀释法测定药敏，在此数量级细菌与抗生素孵育不出现菌落生长的抗生素浓度。

43. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 1．浓度依赖型抗菌药物 • 氨基糖苷类一日一次给药的原因： ③本类药物有首剂效应(FEE) 即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀灭，当未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗生素时，杀菌效果明显降低。 ④一日一次的给药方案可降低肾毒性和耳毒性。 但氨基糖苷类一日一次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者 。

44. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 2．时间依赖型抗菌药物 • 在一定范围内药物浓度与抗菌活性有关 • 药物浓度超过MIC4～5倍以上，杀菌活性不增加，疗效主要取决于药物浓度超过MIC的时间 • 分为无明显PAE的时间依赖型和有明显PAE的时间依赖型

45. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 2．时间依赖型抗菌药物 （1）无明显PAE的时间依赖型抗菌药物 • 药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖 • 关键——药物浓度在MIC以上的时间 • 应用时尽量延长T＞MIC • 老一代大环内酯类、林可霉素类、利奈唑胺等 （2）有明显PAE的时间依赖型抗菌药物 • 主要评价指标——AUC/ MIC • 目标——延长药物接触时间，允许药物浓度在相当大时间区间低于MIC • 新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等

46. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 • 联合使用抗菌药物 抗菌药物按其作用性质可分为四大类： • 第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等 • 第二类为静止期杀菌剂(对繁殖期和静止期细菌均具杀灭作用)如氨基糖苷类、多粘菌素类等 • 第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等 • 第四类为慢效抑菌剂如磺胺类药物、环丝氨酸等。

47. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 • 联合使用抗菌药物 • 第一类与第二类合用常可获得协同作用，这是由于细菌 细 胞壁的完整性被破坏后，第二类药物易于进入菌体内作用于靶位。 • 第三类与第一类药物合用时有导致后者活性减弱的可能，这是由于第三类药物可迅速抑制细菌蛋白质的合成，使细菌基本处于静止状态。 • 第三类与第二类合用可获得相加或协同作用。 • 第三类与第四类合用常可获得相加作用。 • 第四类对第一类的抗菌活性无明显影响，合用有时可获得相加作用。 • 联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用也有重要影响。

48. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案 目前PAE与MIC和MBC一起作为联合用药合理性的指标。 判定标准为： • 两药联合的PAE值比单用的PAE之和延长＞1h为协同 • 大致相等为相加 • 与单用PAE较大值相近为无关 • 比单用较小值还小为拮抗

49. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （二）缩短选择期或选择性压力的持续时间 • 抗生素药物的选择及其用药方案的制订，不仅要考虑药物的临床疗效，而且要考虑减少耐药菌株的选择和扩散。 • 对于具有不同PK/PD特点的抗生素必须执行不同的给药方案，以缩短耐药菌株的“选择期” 。 选择期:体内药物浓度落在细菌耐药范围内所持续的时间。

50. 第十三章 药物动力学在临床药学中的应用 第一节 给药方案设计 七、抗菌药物的给药方案设计 （二）缩短选择期或选择性压力的持续时间 • 在抗生素浓度-时间曲线上，低于MIC的曲线下面积即为“选择性压力”。抗菌活性低且半衰期长的抗生素，较活性高而半衰期短(体内清除快)的抗生素的选择性压力大 。