Introduction

1. Introduction La réduction de la sécrétion gastrique acide Objectif thérapeutique essentiel et incontournable dans le traitement de certaines maladies: - MUGD - RGO ± œsophagite peptique - Lésions GD induites par les AINS - Syndrome de Zollinger Ellison - Eradication d’ HP en association avec 2 ( trithérapie) ou 3 ATB (tétratherapie) avec ou sans sels de Bismuth

2. Introduction Réduction de la sécrétion gastrique acide ANTISECRETOIRES Cellule Pariétale Acido - secrétante

3. Inhibition de la sécrétion acide Pôle basal H+K+ ATPase Pompe à proton Hcl Pôle apical Cellule Pariétale

4. Pompe à Proton Canalicule sécrétoire Hcl

5. Inhibition de la sécrétion acide Anti-cholinergiques Anti-H2 H+K+ ATPase Inhibiteurs de la PP Action puissante + prolongée Hcl Cellule Pariétale

6. Inhibiteurs de la Pompe à Proton • Omeprazole : Molécule ancestrale ( 1989) • Molécules de deuxième génération : - Lansoprazole - Pantoprazole - Rabéprazole - Esoméprazole

7. Benzimidazoles substitués Omeprazole et les autres ….. -Noyau commun :pyridinyl - 2- méthylénesulfinylbenzimidazole, - Substitut sur la pyridine et le benzimidazole ≠ selon la molécule Pantoprazole oesomeprazole

8. 3èmeIPP dans le monde. 1994 : mise sur le marché mondial . 25,5 millions de patients traités PantoprazolE

10. Mécanisme d’action Pantoprazole = Pro drogue inactive Canalicule sécrétoire PP activée « Protonation » H+ Sulfenamidecyclique : Métabolite actif Interaction covalente avec la pompe à proton + SH - H+K +ATP ase Inhibition irréversible de la Pompe à Proton

11. Mécanisme d’action Liaison covalente du sulfénamide cyclique ,via ponts S-S à des résidus cystéines de la S / Unité ɑ de la Pompe H+K+ ATP ase activée Lumière Canalicule = Milieu Acide ++ Activation des IPP (Bases faibles ) Panto822 β Inhibition Sécrétion acide Basale/Stimulée ɑ Pole apical Cellule Pariétale

12. Mécanisme d’action • Pantoprazole • Particularités Pharmacodynamiques • Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α • (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol • ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) • Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP • Sélectivité: cellule pariétale • - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) • - Stable et inactif à PH > 3,5 Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines – Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1). Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres IPP : 24 heures de soulagement(1). Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes nocturnes(1,3).

13. Mécanisme d’action • Pantoprazole • Particularités Pharmacodynamiques • Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α • (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol • ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) • Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP • Sélectivité: cellule pariétale • - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) • - Stable et inactif à PH > 3,5 Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines – Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1). Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres IPP : 24 heures de soulagement(1). Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes nocturnes(1,3).

14. Mécanisme d’action Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) « Démontrée in vitro » 50 20

15. Propriétés Pharmacocinétiques Absorption intestinale ( Cp gastro-résistants ) (Répétitionprises)

16. Reflux Gastro- œsophagien Maladie ulcéreuse GD Les ulcères GD induits par les AINS Eradication HP Syndrome de Zollinger - Ellison Efficacité clinique du Pantoprazole - Les essais cliniques –

17. Eradication Helicobacter pylori Helicobacter pylori Pathologies digestives: - Maladie ulcéreuse GD ++ (UD >80% ; UG:70%) - Dyspepsie fonctionnelle - Lymphome Gastrique - Cancer de l’estomac

18. Eradication Hélicobacter pylori • Maladie Ulcéreuse GD • Ulcères GD induits par les AINS • Lymphome Gastrique de bas grade de malignité • Dyspepsie non ulcéreuse Traitement standard: IPP à double dose + 2 ATB 7- 14 jours

19. Eradication Helicobacter pylori 71% 93.8%

20. Eradication Helicobacter pylori Comparaison des 2 Régimes à base Omeprazole / Pantoprazole Etude randomisée , contrôlée : n = 50 - 386 Ulcère BD , Dyspepsie NU ( Hp +) Pantoprazole 40mg ou 80 mg / j + 2 ATB ( Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j ) Vs Omeprazole 40mg / j + 2 ATB (Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j ) Pdt 5 – 10 jours

21. Eradication Helicobacter pylori Taux d’ éradication Hélicobacter pylori Pantoprazole (80 mg / j) ≥ Omeprazole (40mg / j) p< 0,001 p< 0,05 Helicobacter 1999 Sep; 4 (3): 178-84 Gastroenterology 1998 Apr 15; 114(Suppl. Pt 2): 107 J Clin Gastroenterol 2000 Sep; 31(2): 130-6 Digestion 1998; 59 Suppl. 3: 415

22. Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose

23. Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose

24. Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose IPP Cicatrisation des Ulcères GD associés aux AINS Prévention IIaire des Ulcères GD en cas d’utilisation prolongée de l’aspirine à faible dose / AINS

25. Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose Le Pantoprazole est efficace dans l’ulcère GD induit par AINS

26. Ulcères GD induits par AINS Efficacité du Pantoprazole : Cicatrisation des Ulcères Induits par les AINS à 4 semaines Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol Ulcères GD cicatrisés 4 semaines Dig Liver Dis 2000 Apr; 32 (3): 201-8

27. Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose Maastrich III Prévention Secondaire des UGD et HD sous AINS IPP ( long cours) Prévention Secondaire des UGD et HD sous Aspirine à faible dose : Eradication Hp + IPP (long cours) Am J Gastroenterol 2007;102:1808–1825

28. Ulcères GD induits par AINS Efficacité du Pantoprazole dans la Prévention Secondaire des UGD induits par les AINS au long cours Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol p = 0,02 n = 120 pts ATCD UBD cicatrisé Sous AINS au long cours Rémission Endoscopique à 12 mois Gut 2000 Dec; 47 Suppl.III: A82

29. Reflux Gastro - œsophagien et complications Facteurs impliqués Facteurs œsophagiens Péristaltisme œsophagien Résistance de la muqueuse Défaillance du système anti-reflux - Relaxations Transitoires du SIO +++ - Hypotonie du SIO - Hernie hiatale Secretion acide normale AGRESSEUR Facteurs Gastro- duodenaux: Secretion acido- peptique Vidange gastrique Helicobacter Pylori

30. Reflux Gastro - œsophagien et complications

31. Reflux Gastro - œsophagien et complications Traitement d’attaque du RGO Soulagement des symptômes œsophagiens Cicatrisation des lésions d’ œsophagite peptique (qq soit le stade) • Efficacité Pantoprazole • Pantoprazole > Placebo > Ranitidine • Pantoprazole Oesomeprazole

32. Reflux Gastro - œsophagien et complications Pantoprazole > Placebo Dose journalière efficace : Pantoprazole 40 mg /j p<0,001 NS

33. Reflux Gastro - œsophagien et complications Pantoprazole > Ranitidine p<0,005

34. Reflux Gastro - œsophagien et complications Efficacité Equivalente : Pantoprazole / Oesomeprazole RGO + Œsophagite Grade B/C NS n=227 Pts Cicatrisation des lésions d’ œsophagite à 8 semaines Gillessen J Clin Gastroenterol 2004 ; 38 : 332-40.

35. Reflux Gastro - œsophagien et complications Traitement d’entretien du RGO Efficacité du Pantoprazole > Omeprazole Demi-dose Œsophagite peptique grade II-III cicatrisée p< 0,001 Taux de rechute endoscopique à 12 mois I Barrison . Gastroenterology 2001 Apr; 120 (5 Suppl. 1): A439

36. Reflux Gastro - œsophagien et complications Traitement d’entretien du RGO Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole NS Rémission clinique et endoscopique à 6 mois Gut 2003 ; 52(Suppl. VI) : A127.

37. Syndrome de ZOLLINGER ELLISON Traitement Hypersécrétion acide Chirurgie+++ Guérison ( 50% des cas) Médical Symptomatique ++ Contrôler la sécrétion acide Soulager les symptômes INHIBITEURS POMPE A PROTON +++ Débit acide basal < 10 mmol H+/h (Pts non opérés) < 5 mmol H+/h ( Pts opérés)

38. Syndrome de ZOLLINGER ELLISON Pantoprazole à forte dose ( per os /IV ) Efficace dans le traitement du Syndrome Zollinger Ellison • Etude multicentrique , non comparative (1) - 26 pts Zollinger Ellison - Pantoprazole (per os) : 80 –240 mg/J Diminution efficace de la Secretion acide basale Débit acide basal < 10 mmol H+/h Effet maintenue pdt 6 mois ( 94% des pts) • Etude non comparative : • - 21 pts Zollinger Ellison • - Pantoprazole IV : 160 mg/j – 240 mg/j • Contrôle efficace et rapide de la secretion acide (1h) • Effet maintenue pdt 7jours • Wyeth Laboratories 2001

39. Toxicologie Les effets indésirables Les interactions médicamenteuses

40. Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole est bien toléré quel que soit :

41. Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole peut être prescrit en toute sécurité quelque soit :

42. RCP : Pantoprazole/Omeprazole/Lansoprazole ( VIDAL 2008) Contre indications et précautions d’emploi du Pantoprazole, Omeprazole, Lanzoprazole et la Ranitidine selon les RCP du Vidal 2008:

43. Interactions médicamenteuses Faible taux d’interactions médicamenteuses avec le Pantoprazole par rapport aux autres IPP(3).

44. Conclusion • IPP : Traitement de choix des affections liées à l’acidité gastrique • L’efficacité de la molécule est d’autant plus grande que l’inhibition sécrétoire • est plus profonde et plus durable : Le Pantoprazole répond à ces critères • Cette molécule est également intéressante du fait de l’absence • d’ interférences avec d’ éventuels traitements concomitants,et le taux • d’effets secondaires négligeables • Cependant «  dans la vrai vie » le choix de l’IPP doit tenir compte : • - Disponibilité • - Coût • - Effets secondaires • - Rapidité d’action