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A HDAC1-binding domain within FATS bridges p21 turnover to radiation-induced tumorigenesis

A HDAC1-binding domain within FATS bridges p21 turnover to radiation-induced tumorigenesis. FATS ：位于 DNA 损伤高敏位点的抑癌基因. 李 政. 天津医科大学附属肿瘤医院. Acknowledgements. Wei-Wen Cai Baylor College of Medicine ， USA 微阵列芯片和基因组学. Allan Balmain Cancer Research Institute ， UCSF.

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A HDAC1-binding domain within FATS bridges p21 turnover to radiation-induced tumorigenesis

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Presentation Transcript

  1. A HDAC1-binding domain within FATS bridges p21 turnover to radiation-induced tumorigenesis FATS ：位于DNA损伤高敏位点的抑癌基因 李 政 天津医科大学附属肿瘤医院

  2. Acknowledgements Wei-Wen CaiBaylor College of Medicine， USA 微阵列芯片和基因组学 Allan BalmainCancer Research Institute， UCSF 分子遗传学 建立p53+/- 小鼠肿瘤模型 Jian-Hua Mao USA Thomas Liehr Institute for Human Genetics and Anthropology, Jena, Germany 细胞遗传学 荧光原位杂交（FISH） Anja Weise Kristin Mrasek Karen H. Lu University of Texas MD Anderson Cancer Center，USA 肿瘤学基础和临床 动物实验 Qian Zhang Kexin Chen Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, China 肿瘤流行病学 乳腺癌风险预测 Lab staff Tianjin Medical University Jun Zhang Cancer Institute and Hospital, China Xifeng Zhang Li Qiu Xueyu Fan 分子肿瘤学 细胞信号传导机制 蛋白质相互作用

  3. 肿瘤是目前导致人类死亡的主要原因之一，提高肿瘤的早期诊断水平肿瘤是目前导致人类死亡的主要原因之一，提高肿瘤的早期诊断水平 对改善患者预后，提高患者生存率尤为重要。 癌症风险预测，促进 肿瘤的早期发现。 用于肿瘤分子分型， 优化放疗、化疗方案。 发掘新的肿瘤标志物 肿瘤的发生、发展机制研究 肿瘤基因组学研究 癌症个体化治疗的基础

  4. The Hallmarks of Cancer 肿瘤细胞的共性 1 1 2 4 2 3 5 4 5 3 Hanahan D and Weinberg RA, Cell (2000) Negrini S et al. Nature Rev. Mol. Cell Biol. (2010)

  5. 癌症的本质是基因组不稳定性 （genomic instability） 细胞周期节点 调控异常 DNA损伤后 DNA修复机制异常 * * 基因组不稳定性, Tumorigenesis Genomic instability Genomic instability * DNA损伤和 DNA复制异常 Mutations in DNA repair genes

  6. 癌症的发生与DNA损伤密切相关

  7. The high frequency of mutations targeting Tp53 cannot be ignored when considering the hallmarks of cancer. Nature Rev. Mol. Cell Biol. (2007) p53 p21 Stress Low / constitutive Cell cycle arrest High / acute Low / constitutive Tumorigenesis Requirement for p53 and p21 to sustain G2 arrest after DNA damage Bunz F et al. Science 1998 Nature Rev. Cancer (2003) p53 - p21通路对DNA损伤后G1-S 和G2-M节点的维持不可或缺

  8. p21 derugulation in cancer The regulation of p21 transcription Post-transcriptional Control of p21 • 蛋白质稳定性调节 • Ub-dependent or • Ub-independent • proteolysis • 磷酸化修饰 • # cytoplasmic • localization • # oncogenic • property • 3. 乙酰化修饰 N-acetyl-p21 (内源性) HDAC-inhibitor p21 Exp. Cell Res. (1999)

  9. 染色体脆性位点 正常人基因组中非随机分布、位点特异的区域。 正常细胞培养条件下不出现染色体脆性位点。当细胞中DNA复制被部分抑制时， 在有丝分裂中期染色体中形成缺口或断裂区。 普通型脆性位点（Common fragile sites， CFS） 88个，在所有个体中出现，与肿瘤发生相关。 稀有型脆性位点（ Rare fragile sites)39个，仅在少数人中出现，与肿瘤无相关性。 大多数CFS的分子基础不明。目前， 仅有两个CFS基因被确定为抑癌基因、并有功能和机理研究。 Ann. N. Y. Acad. Sci.（2004）

  10. 在人类大约三万个基因中，肿瘤相关基因只占其中一部分，发掘和阐明具有重要生物学功能的新的肿瘤相关基因对深入理解肿瘤发生机制和改善癌症治疗效果具有重要意义。在人类大约三万个基因中，肿瘤相关基因只占其中一部分，发掘和阐明具有重要生物学功能的新的肿瘤相关基因对深入理解肿瘤发生机制和改善癌症治疗效果具有重要意义。 新的抑癌基因 FATS的发现 p53+/- p53+/- (n=29) (n=20) Previously uncharacterized ORF DNA 损伤高敏区域 微阵列比较基因组杂交 （array-CGH） P< 0.001 小鼠肿瘤模型的建立和染色体DNA拷贝数分析

  11. FATS (Fragile-site Associated Tumor Suppressor) 人FATS基因位于染色体脆性位点FRA10F （10q26.1) Human 10q26, including FRA10F, is a loss of heterozygosity (LOH) site in several types of cancers.(Maier et al., Oncogene 1997; Nagase et al., Cancer Res 1997) 神经胶母细胞瘤， 子宫内膜癌

  12. FATS蛋白氨基酸序列在进化上保守 FATS最大的外显子（编码N-端）位于 基因组中的遗传不稳定区域 AT-rich AT-rich AT-rich AT-rich 1 2 3 4 5 6 7 8 9 (GT)86 hFATS (AT)233 (AT)74 (CA)60 AT-rich AT-rich AT-rich AT-rich 1 2 3 4 5 6 7 8 mFATS (GT)44 (GT)20 (CA)15-(GT)21 (CA)11 (CA)20 (CA)21 (CA)22 (GT)25 (GT)14 (AT)21 Stem-loop structure in AT-rich region 狗 Susceptibility to DNA lesions Induced by replication-blocking and radiation 牛 人 大鼠 小鼠 N-terminal of FATS

  13. FATS基因与DNA损伤反应和细胞周期G2-M节点调控相关FATS基因与DNA损伤反应和细胞周期G2-M节点调控相关

  14. FATS蛋白N-端区的表达 诱导p21蛋白水平增高

  15. Inhibition of p21 turnover by the NH2-terminal region of FATS independently of p53 and ubiquitination p53-/-

  16. FATS增加p21蛋白质稳定性的分子机理 FATS-induced p21 is localized in nucleus. FATS - + C N C N p21 HDAC1 Tubulin p21 is selectively induced by HDAC inhibitors. HDAC1 is a major deacetylase localized in nucleus. FATS与HDAC1发生蛋白质相互作用 FATS (67-175) is the binding domain to HDAC1

  17. FATS抑制HDAC1结合p21蛋白 p21蛋白乙酰化修饰 p21蛋白乙酰化修饰抑制蛋白酶体对p21蛋白的泛素非依赖性降解 Ac HDAC1 stabilize FATS p21 abundance p21 p21 p53 transactivate

  18. FATS 的转化医学研究 乳腺癌 检测FATS mRNA表达，用于乳腺癌分子分型和预后 相关性的研究，对于探索和实施乳腺癌个体化治疗有重要意义。 配对样本 荧光定量PCR检测结果 FATS mRNA 表达水平 FATS表达沉默 FATS低表达 正常对照 (n=23) 乳腺癌 (n=23) 目前正在分析156例乳腺癌样本中FATS表达水平，结合 病历分析，评估FATS用于指导癌症患者放疗和化疗方案的价值。

  19. FATS基因单核甘酸多态与乳腺癌易感性的相关性研究FATS基因单核甘酸多态与乳腺癌易感性的相关性研究 AT-rich AT-rich AT-rich AT-rich 1 2 3 4 5 6 7 8 9 SNP-2 SNP-1 预实验结果： SNP-1位点与 乳腺癌易感性 有统计学意义 正常对照组 肿瘤样本组 合作研究： Kexin Chen 天津医科大学附属肿瘤医院流行病学研究室 Qingyi Wei 美国MD Anderson 肿瘤中心流行病学系

  20. Thank you

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