N Danielsson, DP Hoa, NV Thang, T Vos, PM Laughnan

1. Hemorragia intracraniana devido a sangramento por deficiência tardia da Vitamina K na Província de Hanoi, Vietam (Haemorrhage due to late onset vitamin K deficiency bleeding in Hanoi province, Vietnam) N Danielsson, DP Hoa, NV Thang, T Vos, PM Laughnan Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004 Nov; 89 (6) Apresentação: Marinã Ramthum do Amaral Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF Coordenação: Albaneide Formiga

2. Introdução • A doença hemorrágica por deficiência de vitamina K é uma coagulopatia que ocorre em bebês por concentração inadequada dos fatores de coagulação II, VII, IX e X. • Reconhecimento crescente na década de 80 como importante causa de morbi-mortalidade na infância.

3. Introdução • A doença hemorrágica tardia ocorre após a primeira semana, tem pico de incidência entre 4 a 8 semanas e é rara após 12 semanas. • Mais de 60% dos casos se apresentam como hemorragia intracraniana em um bebê previamente hígido.

4. Introdução • Vários estudos demonstram que a profilaxia com vitamina K reduz a incidência de doença hemorrágica tardia. • Em crianças que não recebem profilaxia com vitamina K, a doença hemorrágica se mostra mais comum em países asiáticos e de clima quente. • Japão: 20-25/100000 nascidos vivos. • Alemanha: 7,2/100000 nascidos vivos.

5. Introdução • Poucos dados publicados sobre doença hemorrágica tardia em países em desenvolvimento. • Pode ser mais comum nestes países. Tailândia: 35/100000 nascidos vivos.

6. Introdução • Critério epidemiológico para diagnóstico de doença hemorrágica tardia: • início entre o 8º dia de vida e a 12ª semana, provas de coagulação grosseiramente alteradas (TAP < 15%) associadas a plaquetas e fibrinogênio normais e/ou a normalização dos exames após administração de vitamina K.

7. Introdução • Dificuldades de exames complementares em países em desenvolvimento • Este estudo considerou que hemorragia intracraniana idiopática em um bebê previamente hígido se deve na maioria (ou em todos) os casos a deficiência de vitamina K. • Estes casos serviriam, portanto, como um guia da incidência de doença hemorrágica por deficiência de vitamina K nesta população.

8. Metodologia • Análise retrospectiva • Prontuários de 7 hospitais de Hanoi. • Período: jan/1995 a dez/1999. • Selecionados casos de hemorragia intracraniana inexplicada em bebês previamente hígidos entre 8 dias e 13 semanas.

9. Metodologia • Um dos hospitais forneceu profilaxia com 1mg de vitamina K IM ou 2 mg de vitamina K VO em 1998 e 1999. • Decisão independente do presente estudo. • Os outros bebês não receberam vitamina K profilática.

10. Metodologia • Hemorragia intracraniana idiopática foi definida como a que ocorre na ausência de trauma, sepse ou CIVD. • Diagnóstico: punção lombar com líquor sanguinolento, que não coagula, em crianças com encefalopatia aguda. • Coleta de dados sobre sintomas apresentados, investigação clínica realizada e estado clínico no momento da alta.

11. Metodologia • Análise de citometria, mas não cultura, disponível em todos os casos. • US ou TC disponível em cerca de 20% dos casos. • Foram analisados valores de porcentagem do TAP quando disponíveis.

12. Metodologia • Os bebês foram classificados como provenientes de zona rural ou urbana. • Áreas urbanas: maior densidade populacional, comércio e indústria desenvolvidos. • Áreas rurais: menor densidade populacional, atividades agropecuárias.

13. Metodologia • A incidência estimada de casos de doença hemorrágica tardia por deficiência de vitamina K foi feita com base no número de casos de hemorragia intracraniana idiopática por 100000 nascidos vivos.

14. Metodologia • Análise de custo-efetividade • Assume-se para esta análise que a vit K previne quase todos os casos de doença hemorrágica tardia. • Custo da vit K: U$ 0,50. Custo dobrado para considerar outros custos indiretos.

15. Metodologia • Cálculo dos “anos de vida de desabilidade ajustados” (DAYLs) para estimar o peso da doença hemorrágica por deficiência de vitamina K, considerando os anos de vida perdidos (YLL) e anos vividos com desabilidades (YLD). • Foi estimado que 40 a 60% dos sobreviventes apresentam seqüelas.

16. Metodologia • Análise estatística • Risco relativo e intervalo de confiança calculados na comparação entre os grupos. • Utilizados para cálculo apenas os casos entre o 8º dia de vida e a 12ª semana.

17. Resultados • Foram identificados 233 crianças com hemorragia intracraniana idiopática neste período. • Incidência de 116/100000 nascidos vivos. • Incidência rural: 142/100000 nascidos vivos. • Incidência urbana: 81/100000 nascidos vivos.

18. Resultados • A distribuição etária da hemorragia intracraniana idiopática foi semelhante à da doença hemorrágica tardia. A maioria ocorreu entre a 4ª e a 8ª semana de vida, com média de 5,5 semanas. • Os sintomas apresentados também foram compatíveis com os de casos confirmados de doença hemorrágica tardia por deficiência de vitamina K.

19. Resultados • A maioria apresentou início súbito de convulsões. • Outros sintomas: • Letargia (89%) • Coma (10%) • Fontanela abaulada (92%) • Palidez (97%) • Equimoses extensas (11%) • Sangramentos em outros sítios (9%)

20. Resultados • Houve 21 mortes (9%). • Entre os sobreviventes, 110 tinham relato no prontuário de seu estado neurológico na alta. Destes 42% apresentavam anormalidades neurológicas, incluindo convulsões contínuas, hemiparesia e hidrocefalia.

21. Resultados • 42 pacientes tinham provas de coagulação no prontuário antes de qualquer tratamento. • 95% tinham TAP<10%. • 5% tinham TAP entre 30 e 40%. • Valores compatíveis com deficiência de vit. K • 8 destas crianças tiveram o TAP medido após receberem vit K, com normalização laboratorial. • Os 42 pacientes tinham plaquetas normais.

22. Resultados • Hemorragia intracraniana idiopática foi mais comum em crianças da zona rural. (RR = 1,7; IC95% = 1,3-2,3) • Mais comum em meninos (RR = 3,3; IC95% = 2,5-4,6) • Mais comum em RN de baixo peso (RR = 2,1; IC95% = 1,3-3,2)

23. Resultados • Nas áreas urbanas, foi observada maior incidência no período de 1995-1997 do que entre 1998-1999, quando 1 hospital realizou profilaxia. (RR=2,4; IC95% 1,4-4,2; p = 0,002)

24. Resultados • A um custo de 100000 dólares, a profilaxia de vitamina K seria capaz de prevenir 11 mortes, 53 casos de seqüelas permanentes. • 87 dólares por cada DAYL prevenido.

25. Discussão • Incidência inesperadamente alta de doença hemorrágica tardia em Hanoi. • Na literatura, a incidência de doença hemorrágica tardia na ausência de profilaxia é bastante variável entre diferentes países. • Poucos dados sobre países em desenvolvimento.

26. Discussão • Considerações sobre as diferenças: • Distorção estatística pelo pequeno nº de crianças que não recebe profilaxia em países desenvolvidos. • Critérios muito estritos nos países desenvolvidos, excluindo casos que não tenham realizados exames laboratoriais. • Em países em desenvolvimento o número de crianças afetadas pode ser subestimado, pois alguns casos não são identificados.

27. Discussão • Neste estudo não puderam ser aplicados critérios rigorosos de diagnóstico, pela falta de condições locais. • É pouco provável ter ocorrido super-estimativa da incidência de doença hemorrágica por deficiência de vit K.

28. Discussão • Dentre as 42 crianças que tiveram exames laboratoriais, 95% tinham critério para diagnóstico de doença hemorrágica confirmada e 5% de doença hemorrágica provável. • A distribuição etária era compatível (4ª-8ª sem) • A presença de outros sintomas como equimoses extensas foi similar a de outros estudos com doença hemorrágica por deficiência de vitamina K.

29. Discussão • Não foi possível determinar a incidência de seqüelas permanentes, mas ao momento da alta mais de 40% dos pacientes apresentavam anormalidade neurológica. • Incidência semelhante a outros estudos.

30. Discussão • A incidência de doença hemorrágica por deficiência de vitamina K pode ter sido subestimada, pois apenas 60-70% dos casos apresentam hemorragia intracraniana. • Mais estudos são necessários para determinar se esta alta incidência encontrada existe também em outros países subdesenvolvidos ou apenas em países asiáticos.

31. Discussão • Diferente susceptibilidade à doença hemorrágica pode ocorrer por: • Variação genética da absorção de vit K; • Variação na incidência de doenças de má-absorção; • Diferenças na incidência de aleitamento materno e na ingesta de vit K; • Diferente incidência de hepatopatias crônicas

32. Discussão • Por esta metodologia não foi possível precisar porque foi encontrada maior incidência na área rural. • Pobreza • Dieta menos adequada • Doenças gastrointestinais mais frequentes • Levando a: • Diminuição da ingesta de vit K das mães lactantes • Alterações na flora intestinal das crianças

33. Discussão • Maior incidência no sexo masculino é compatível com outros estudos realizados em países asiáticos, mas não com estudos ingleses ou alemães. • Não explicado o porquê desta diferença.

34. Discussão • Embora não fosse o objetivo inicial,foi observada queda importante na incidência de hemorragia intracraniana idiopática após a introdução de vitamina K profilática. • Sugere eficácia da profilaxia com vitamina K.

35. Discussão • Estudos anteriores mostravam um custo de 133 dólares por cada DAYL prevenido. • Devido à alta incidência encontrada em Hanoi, este custo caiu para 87 dólares neste estudo. • Os custos podem ser reduzidos combinando a aplicação de vit K à aplicação da 1ª dose de vacina de hep. B.

36. Discussão • A hemorragia intracraniana por deficiência de vitamina K é um problema de saúde pública. • Sua importância pode estar subestimada no Vietnã e em outros países em desenvolvimento.

37. Discussão • Os achados mostram que é possível que os casos relatados de hemorragia intracraniana sejam associados a doença hemorrágica por deficiência de vitamina K. • Também foi fortemente sugerido que a introdução da profilaxia com vitamina K é protetora para hemorragia intracraniana.

38. Discussão • Este estudo mostra melhor relação custo-benefício no uso da vitamina K profilática do que anteriores. • Sugere fortemente que haveria redução na morbi-mortalidade das crianças desta região se houvesse aplicação de vitamina K profilática.

39. Discussão • Estudos posteriores são necessários para saber se estes dados se aplicam a outros países em desenvolvimento.

40. Referências do artigo: • Shearer MJ. Vitamin K. Metabolism and nutriture. Blood Rev 1992;6:92–104.[CrossRef][Medline] • McNinch A , Tripp J. Haemorrhagic disease of the newborn in the British Isles: two year prospective study. BMJ 1991;303:1105–9.[Medline] • von Kries R , Gobel U. Vitamin K. prophylaxis and vitamin K deficiency bleeding (VKDB) in early infancy. Acta Paediatr 1992;81:655–7.[Medline] • Cornelissen M , von Kries R, Loughnan P, et al. Prevention of vitamin K deficiency bleeding: efficacy of different multiple oral dose schedules of vitamin K. Eur J Pediatr 1997;156:126–30.[CrossRef][Medline] • Chan MC, Boon WH. Late haemorrhagic disease of Singapore infants. J Singapore Paediatr Soc 1967;9:72–81.[Medline] • Hoh TK. Severe hypoprothrombinaemic bleeding in the breast fed young infants. Singapore Med J 1969;10:43–9. • Loughnan PM, McDougall PN. Epidemiology of late onset haemorrhagic disease: a pooled data analysis. J Paediatr Child Health 1993;29:177–81.[Medline]

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43. ABSTRACT TOP ABSTRACT METHODS RESULTS DISCUSSION REFERENCESBackground: In many developing countries vitamin K prophylaxis is not routinely administered at birth. There are insufficient data to assess the cost effectiveness of its implementation in such countries. • Objective: To estimate the burden of intracranial haemorrhage caused by late onset vitamin K deficiency bleeding in Hanoi, Vietnam. • Methods: Cases of intracranial haemorrhage in infants aged 1–13 weeks were identified in Hanoi province for 5 years (1995–1999), and evidence for vitamin K deficiency was sought. The data were compared with those on vitamin K deficiency bleeding in developed countries and used to obtain an approximation to the incidence of intracranial haemorrhage caused by vitamin K deficiency bleeding in Hanoi. • Results: The estimated incidence of late onset vitamin K deficiency bleeding in infants who received no prophylaxis was unexpectedly high (116 per 100 000 births) with 142 and 81 per 100 000 births in rural and urban areas respectively. Mortality was 9%. Of the surviving infants, 42% were neurologically abnormal at the time of hospital discharge. Identified associations were rural residence, male sex, and low birth weight. A significant reduction in the incidence was observed in urban Hanoi during 1998 and 1999, after vitamin K prophylaxis was introduced at one urban obstetric hospital. • Conclusions: Vitamin K deficiency bleeding is a major public health problem in Hanoi. The results indicate that routine vitamin K prophylaxis would significantly reduce infant morbidity and mortality in Vietnam and, costing an estimated US$87 (£48, 72) per disability adjusted life year saved, is a highly cost effective intervention. • Abbreviations: VKDB, vitamin K deficiency bleeding; ICH, intracranial haemorrhage; QV, Quick prothrombin value; DALY, disability adjusted life year; YLL, years of life lost; YLD, years lived with disability • Keywords: vitamin K deficiency bleeding; vitamin K prophylaxis; intracranial haemorrhage; Vietnam; developing country

44. HEMORRAGIA INTRACRANIANA NA DOENÇA HEMORRÁGICA TARDIA DO RECÉM-NASCIDO. Distúrbios Hemorrágicos (Apresentação) Autor(es):Paulo R. Margotto Autor(es):Pooni PA et al. Resumido por Paulo R. Margotto Consultem também:

45. “A vida merece algo além do aumento da sua velocidade” Gandhi