CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA (CITOSTATICELE)

1. CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA(CITOSTATICELE)

2. Definitie • SM utilizate în bolile neoplazice • scop de a: • distruge celulele canceroase • opri proliferarea acestora

3. Tumora malignă este o populaţie celulară heterogenă formată din 3 tipuri de celule:  celule în faza de diviziune celulară influenţate de citostatice;  celule în repaus (Go) rezistente la citostatice;  celule care şi-au pierdut capacitatea de diviziune - rezistente la citostatice.

4. Citostaticele acţionează asupra celulelor canceroase prin mai multe mecanisme, interferand cu ciclul celular =►opresc celula din proliferare si eventual o distrug: a) alterarea moleculei de ADN preformate cu oprirea procesului de transcripţie de ADN; b) interferarea biosintezei de ADN, ARN şi a proteinelor; c) alterarea tubulinei - proteină din compoziţia aparatului mitotic celular.

5. Citotoxicitatea anticanceroaselor:  explicată prin mai multe mecanisme;  citostaticele omoară celulele maligne aflate în faza de diviziune celulară (în repaus scapă de sub acţiunea citostaticelor).

6. Fazo - dependenţa citostaticelor:  ciclul celular este divizat în 4 faze G1 = interfaza S = sinteza de ADN G2 = perioada dintre sinteza de ADN şi mitoză M = mitoza G0 = celule aflate în repaus

7. În funcţie de acţiunea citostatică în cursul ciclului celular distingem: a) Citostatice fazo-dependente (acţionează într-o anumita fază a ciclului celular):  Antimetaboliţii  faza "S"  Vincristina  faza "M"  Bleomicina  faza "G" b) Citostatice ciclo-dependente (acţionează pe tot parcursul ciclului celular)  Agenţii alchilanţi

8. Neselectivitatea Acţiunea anticanceroaselor nu este selectivă numai asupra celulelor tumorale. Ele acţionează concomitent şi pe celulele normale din organism care au un ritm rapid de regenerare:  celulele hematopoetice  epiteliul bucal şi digestiv  foliculul pilos  gonadele

9. Utilizări terapeutice Scopul chimioterapiei variază în funcţie de stadiul cancerului Distingem: a) Chimioterapia de inducţie - utilizată înaintea tratamentului loco-regional al unei tumori localizate cu dublu scop: - tratamentul precoce al metastazelor infraclinice; - diminuarea dimensiunilor tumorii primare ce permite efecuarea unui tratament local conservator (ex.: păstrarea vocii într-un neoplasm laringian). b) Chimioterapia adjuvantă - utilizată după tratamentul radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neo mamar). c) Chimioterapia paleativă - utilizată în stadiul metastatic al tumorii depăşite chirurgical; ameliorează calitatea vieţii prin scăderea consecinţelor invaziei tumorale (reduc durerea, dispneea, etc.).

10. Toxicitatea anticanceroaselor a) Efecte imediate: Toxicitatea hematologică - toxicitatea cea mai de temut deoarece: - este produsă de toate citostaticele; - poate avea risc vital pentru pacient; - obstacolul major în creşterea dozelor de citostatic; Afectează cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie şi se instalează din a 8 -a zi de tratament. Mielotoxicitatea este dependentă de: - tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice); - doză; - radioterapia asociată; - vârsta pacientului. Sub 3000 de leucocite/mm3 se opreşte chimioterapia Toxicitatea digestivă (greaţă, vomă): - cel mai emetizant citostatic (Cisplatina); - tratament profilactic cu antiserotoninice - Ondansetron (Zofran). Alopecia: frecventă, reversibilă; survine după a 10-a zi de tratament.  Afectarea gametogenezei:- hipospermie, amenoree, hipofertilitate

11. b) Efecte tardive: - uneori ireversibile  hepatotoxicitate  cardiotoxicitate  nefrotoxicitate  teratogenitate  toxicitate pulmonară - fibroză pulmonară

12. Contraindicaţii:  tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical şi răspund favorabil la Rx terapie  deprimare medulară severă (leucocite sub 3000/mm3 şi numărul de trombocite sub 50.000 mm3;)  sarcină (pot actiona toxic asupra embrionului=► malformatii, avort) In stadiul terminal al neoplasmului Prudenta la batrani

13. PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATIC Pentru alegerea unei scheme terapeutice se va ţine seama de: 1. Particularităţile fiecărui bolnav: - vârsta; - starea de nutriţie; - starea funcţională a unor organe vitale (ficat, rinichi); • valorile hemogramei; contraindicaţii temporare a citostaticului când numărul de leucocite < 3000/m3 şi numărul de trombocite este < 50.000 /mm3; - existenţa unor afecţiuni asociate.

14. 2. Particularităţile tumorii: • localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt mai refractare la citostatice datorită prezenţei barierei hematoencefalice); • dimensiunile masei tumorale (tumoră mare  irigare deficitară  concentraţia citostaticului insuficientă); • tipul histologic al tumorii; • ritmul de proliferare tumorală; în această situaţie numărul celulelor aflate în faza G0 insensibile la citostatice este mare.

15. 3. Particularităţile medicaţiei antineoplazice utilizate:  tipul agentului antitumoral ales;  doza de citostatic utilizată (se consideră doza cea mai eficientă de citostatic doza maximă tolerată de bolnav);  folosirea combinaţiilor de medicamente citostatice: - polichimioterapia este întotdeauna superioară monochimioterapiei deoarece asigură maximum de distrugere a celulelor tumorale şi o toleranţă terapeutică satisfăcătoare pentru bolnav; - se asociază citostatice cu mecanisme de acţ. diferite pt. a preîntâmpina apariţia rezistenţei; - administrarea citostaticelor se face la intervale de timp bine definite pentru a permite refacerea măduvei hemato-formatoare, dar nu şi refacerea masei tumorale înaintea începerii unui nou ciclu terapeutic. - asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie şi tratament chirurgical.

16. PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE ANTICANCEROASE I. Citostatice care acţionează în principal asupra sintezei de ADN Antimetaboliţii II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului preformat: II.1. Agenţi alchilanţi II.2. Agenti intercalanti III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului) IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia cancerului

17. I. Citostatice care acţionează în principal asupra sintezei de ADN Antimetaboliţii Sunt analogi ai purinelor si pirimidinelor care ajunsi in organism interfera calea fiziologica de sinteza a nucleotizilor si ac. nucleici =► blochează sinteza normală a bazelor purinice şi pirimidinice acţionând în faza "S" a ciclului celular.  Metotrexat  Azatioprina  5 - Fluorouracil  Citarabina  6 – Mercaptopurina  Hidroxiureea

18. METOTREXAT Mec de actiune:analog al acidului folic =►inhiba competitiv dihidro-folatreductaza =►impiedica formarea ac. tetrahidrofolic si consecutiv impiedica sinteza nucleotizilor pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;

19. Utilizări terapeutice:  hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne  tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer mamar, osteosarcom, cancer ovarian. Efecte adverse:  mielosupresie  tulburări digestive: greţuri, vărsături, ulceraţii ale mucoaselor;  neurotoxicitate: tulburări spastice ale membrelor, encefalopatii;  efecte teratogene şi mutagene. Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 săptămâni; intraarterial, intratecal(intrarahidian)

20. II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului preformat  provoacă ruperi la nivelul ADN-ului (parţial reparate de către celula tumorală) determinând moartea celulei neoplazice II.1. Agenţi alchilanţi: • Ciclofosfamida • Ifosfamida • Clorambucil (LEUKERAN) • Busulfan (MYLERAN) • Cisplatina • Procarbazina (Natulan)

21. Mecanism de acţiune: • actionează prin alchilări (deoarece are loc înlocuirea H compuşilor organici cu radical alchil); • efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor nucleici ai ADN-ului din celula tumorală  rupturi ale moleculei de ADN şi legături încrucişate (punţi) între cele 2 catene ale helixului  împiedică replicarea ADN-ului şi transcripţia acestuia în ARN; • acţionează în toate fazele ciclului celular

22. Acţiune farmacodinamică: acţiune citostatică antineoplazică • acţiune imunodepresoare utilă în boli autoimune, menţinerea grefei ; Imunosupresia apărută creează o susceptibilitate crescută la infecţii ; In plus, mulţi agenţi anticanceroşi ca ciclofosfamida sunt şi imunosupresivi, dar şi mutageni, şi carcinogeni =►de aceea, apariţia unei malignităţi secundare poate fi urmarea unei terapii de succes a primului cancer, ca o complicaţie târzie a chimioterapiei

23. Utilizări terapeutice: • hemopatii maligne: • limfoame maligne hodgkiniene şi non hodgkiniene; • leucemii acute; • mielom multiplu; • tumori maligne solide: • tumori testiculare şi ovariene; • neoplasm mamar;  boli autoimune.

24. Efecte adverse:  supresie medulară manifestată prin infecţii, hemoragii secundare;  tulburări digestive: greţuri, vărsături necesitând administrarea prealabilă de antiemetice;  tromboze şi tromboflebite la locul injectării;  cistită hemoragică (ciclofosfamida - datorită metabolitului său toxic acroleina cu eliminare urinară);  teratogenitate şi mutagenitate. Administrare:  oral; i.v. perfuzie  polichimioterapie la interval de 3 - 4 săptămâni

25. II.2. Agenţi intercalanţi Antraciclinele:  Doxorubicina Daunorubicina  Epirubicina  Idarubicina  Bleomicina

26. Mecanism de acţiune: agenţi antitumorali care determină alterări ale ADN-ului prin: • intercalarea in molecula de ADN => blochează sinteza de ADN, ARN şi proteine din celulele tumorale cu creştere rapidă. • generare de radicali liberi; • inhibarea topoizomerazei II => ruptura dublă catenară în celula malignă. Acţiune farmacodinamică: acţiune citostatică antineoplazică; !!! cardiotoxicitate.

27. Utilizări terapeutice:  limfoame maligne;  leucemii acute;  sarcoame ale părţilor moi;  neoplasm mamar;  nefroblastom;  neuroblastom. Efecte adverse:  cardiotoxicitatea ca: - sindrom acut prin aritmii şi tulburări de conducere; - insuficienţa cardiacă cronică (doze peste 450 mg).  alopecie completă, reversibilă; mielosupresie;  sterilitate. Administrare: i.v. la 3 săptămâni

28. III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului) Alcaloizii de vinca rosea- extraşi din planta "vinca rosea".  Vincristina (ONCOVIN) • Vinblastina(VELBE) • Vindesina

29. Mecanism de acţiune:  citotoxice prin legarea de proteinele microtubulare ale celulelor tumorale; se leagă puternic de tubulină (pe un situs specific) => împiedică formarea fusului mitotic blocând mitoza în metafază ;  acţionează în faza M a ciclului celular, dar şi în faza S de sinteză. Acţiune farmacodinamică: acţiune citostatică antineoplazică

30. Utilizări terapeutice:  leucemie acută limfoblastică;  limfoame maligne;  cancer mamar şi bronhopulmonar;  neuroblastom;  nefroblastom;  sarcoame ale părţilor moi

31. Efecte adverse:  reacţii neuromusculare manifestate prin neuropatie sensitivă şi motorie; diminuarea reflexelor O.T.; tetrapareză;  tulburări digestive;  necroză tisulară la locul de administrare;  mielosupresie moderată. Administrare: i.v. la 3 săptămâni în asociere cu alte citostatice.

32. IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia cancerului 1. Tamoxifen  compus nesteroidic care datorită asemănării structurale cu estradiolul prezintă afinitate pentru receptorii estrogenici (de la nivelul glandei mamare) pe care se fixează împiedicînd legarea şi acţiunea estrogenilor la nivelul ţesutului estrogeno-dependent;  reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare (îndeosebi în premenopauză când efectul prolactinei este crescut);  blochează sinteza de prostaglandine la nivelul celulelor tumorale (elimină durerile în metastazele osoase).

33. Utilizări terapeutice:  cancer mamar estrogeno-dependent;  neoplasm de corp uterin; Efecte adverse:  greaţă, vărsături;  bufeuri de căldură;  trombopenie uşoară; Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni

34. 2. Corticosteroizii: Prednison, Dexametazona actiune: • citotoxica electiva pe limfocite=►paleativ in cancere limfatice • nespecifica in alte neoplazii =►ameliorare simptomatica