TİROİD HORMONLARI

1. TİROİD HORMONLARI Dr. M.Y. Burak ÇİMEN

2. Tiroid Bezi: • Tiroid, endoderm tabakasından köken alan endokrin bir bezdir. • Embriyonik olarak farinks tabanından köken alır. Fetal dönemde bezin epitel tabakaları ve bunların içinde çok sayıda foliküller oluşur. • Tiroid bezi trakenin her iki yanında birer lob olarak yer alır. Bu loblar birbirine bir köprü ile bağlıdır. Her lob daha küçük loblara, bunlarda çok sayıda lobüllerebölünmüştür. Her lobülde 20-40folikül bulunur. • Tiroid folikülleri tiroid hormonlarının sentez, depolanma ve salgılanmasında rol alır.

3. Tiroid Hormon (T3 ve T4) Sentezi • Tiroid hormonları tirozin amino asidinini iyotlanmış türevleridir. • Tiroid hormonları, biyolojik etkinlik için bir iz element olan iyot ve tiroglobülin gereksinimi yönünden özgün hormonlardır. İyot: • Dünyanın bir çok bölgesinde toprakta çok az miktarda bulunur ve dolayısıyla gıdalardaki düzeyi düşüktür. • İnce barsaklardan emilir.

4. Tiroid Hormon (T3 ve T4) Sentezi • Tiroglobülin: • tirositlerin GER’de sentezlenen, MA 660 kDa olan büyük, iyotlanmış ve glikozile bir proteindir (prohormon). • Tiroglobülin her biri potansiyel bir iyotlanma noktası olan ~115 tirozin kalıntısı içeren iki alt birimden oluşur. • T3 ve T4 ün kolloid içinde depolanan şeklidir. • Tiroidin TSH veya cAMP tarafından uyarılmasını izleyen birkaç dakika içinde apikal zardaki mikroviluslarda belirgin bir artış olur ve tiroglobülin hidrolizi sonucu T3 / T4 pasif olarak kana verilir. • Normal tiroidde bu hormonlar birkaç hafta gereksinimi sağlayacak miktarda bulunurlar.

5. Tiroid Hormon Sentez Aşamaları • Hücreye İyot alımı (up-take) • İyot oksidasyonu • Tirozin iyotlanması (Organifikasyon) • İyodotirozillerin birleşmesi (Coupling)

6. Tiroid Hormon Sentez Aşamaları1- Hücreye İyot alımı (up-take) • Meme bezi, tükürük bezi, mide ve tiroid bezi iyodu elektrokimyasal gradiente karşı hücre içine alırlar. • Bu olay enerji bağımlı bir olay olup Na+-K+ ATP az ile gerçekleştirilir. • Aktif taşınımda Na / I- simpor proteini kullanılır • Protein TSH ile aktifleştirilir. • Taşıyıcı Na/I proteinine hücre dıoşında bağlanana Na ve I stoplazmaya alınır. Na iyon gradientinin devamlılığını sağlamak için Na+-K+ ATP az ile hücre dışına pompalanır. • Bu aşama rol alan inhibitörler: • Perklorat (ClO-4 ) • Perranat (ReO-4) I ile yapısal benzerdirler ve yarışıma vardır. • Perteknetat (TcO-4) • Tiyosiyonat (SCN-) I trnsportunun yarışmalı inhibitörüdür. • *Sentezde hız kısıtlayıcı basamak iyot alım basamağıdır.

7. Tiroid Hormon Sentez Aşamaları 2- İyot Oksidasyonu • Tiroid, iyodu daha yüksek bir değerlik düzeyine okside edebilen tek doku olup bu olay, iyodun organik hale getirilmesi ve tiroid hormon biyosentezinde zorunlu bir basamaktır. • Bu basamak hem içeren bir peroksidazı kapsar ve folikül hücresinin luminal yüzeyinde görülür. Tetramerik ve hem içeren bir protein olantiroperoksidaz oksitleyici ajan olarak hidrojen peroksit (H2O2) gerektirir.

8. Tiroid Hormon Sentez Aşamaları 2- İyot Oksidasyonu • Bu basamak tiyoüre grubu ilaçlar tarafından inhibe edilir. • Tiyoüre • Tiyourasil Antitiroid ilaçlar • Propiltiyourasil • İmidazol türevleri • Metamizol-Karbamizol

9. Tiroid Hormon Sentez Aşamaları3-Tirozin iyotlanması (Organifikasyon) • Okside iyod, tiroperoksidaz ve H2O2 etkisiyle gerçekleşen bir tepkime ile tiroglobülindeki tirozil kalıntıları ile tepkimeye girer. • Sırası ile aromatik halkanın önce 3. sonra 5. karbonları iyotlanır. • 3-monoiyodotirozin (3-MIT-Tg) • 3,5-diiyodotirozin (3,5- DIT-Tg) oluşur.

10. İyotlaşma bir kez oluştuktan sonra iyot kolay kolay tiroid dokusunu terketmez İyotlu tirozini hiçbir tRNA tanımadığından protein içine yerleşemez.

11. Tiroid Hormon Sentez Aşamaları4- İyodotirozillerin birleşmesi (Coupling) • Daha sonra iyotlanmış bu tirozinlerin Tiroperoksidazaracılığıyla birleştirilmesi söz konusudur ve mutlak bir DIT kullanılmalıdır DIT + DIT → T4 Tiroperoksidaz MIT + DIT → T3 İyotlanmış türevlerden sadece T3 ve T4 aktifitir.

12. 3-3’,5’ r-Triiyodotiroinin (rT3)

13. Tiroid Hormonlarının Bezden Salınımı • TSH uyarısıyla kolloid lizozomlarda yıkılır. • T4, MIT, DIT ve az miktarda T3 serbestleşir, sitoplazmaya salınır, ardından: • T4 ve T3 kolaylaştırılmış difüzyonla dolaşıma geçerken MIT ve DIT dolaşıma geçenez. • Dolaşımda MIT veya DIT İyodotirozin Deiyodinaz enzimiyle deiyodinize edilir. • İyodür ya yeniden kullanılır veya kana verilir. Kalan kısım aminoasitlere yıkılır ve tekrar kullanılır.

14. Tiroid hormon sekresyonunun negatif feedback kontrolü STİMULUS (soğuk vb) HİPOTALAMUS

15. STİMULUS (soğuk vb) HİPOTALAMUS Tiroid releasing hormon (TRH) + HİPOFİZ

16. STİMULUS (soğuk vb) HİPOTALAMUS Tiroid releasing hormon (TRH) + HİPOFİZ + Tiroid stimulan hormon (TSH) TİROİD

17. _ _ STİMULUS (soğuk vb) HİPOTALAMUS Tiroid releasing hormon (TRH) + HİPOFİZ Tiroid hormonu + Tiroid stimülan Hormon (TSH) TİROİD

18. Tiroid Hormonların Kanda Taşınımları • Dolaşımda T3’ün %90 kadarı 5’-deiyodinaz enzimiyle T4 den sentezlenir. • Enzim kofaktör olarak selenyum kullanılır ve inhibisyon gelişirse reverse-T3 (r-T3) oluşumu artar. • Siroz, Se eksikliği, böbrek yetmezliği, hipotiroidizm,açlık, PTU tedavisi ve fetal hayatta enzim ekspresyonu yetersiz olduğundan rT3 yapımı artar. • rT3 çok zayıf bir agonisttir. • Bağlı olmayan (serbest) form biyolojik etkinliklerden sorumludur. • T4’ün plazma yarı ömrü T3’ten 4-5 kat uzundur.

19. Tiroid Hormonların Kanda Taşınımları • Vücuttaki T3 ve T4 ün %50’si tiroid dışında bulunur. Bunun büyük bir bölümü dolaşımda özgül proteinlere bağlı formda bulunurlar. • Kanda T4ün %99,98’i, T3ün %99,7si proteinlere bağlı halde bulunur. Bağlanma hormonların yarı ömrünü uzatır. 1- Tiroksin bağlayıcı globülin (TBG):Elektroforezde α1 ve α2 globinler arasında göç eden ve KC’de sentezlenen bir glikoproteindir. T4 için yüksek T3 için orta derecede affiniteye sahiptir. 2- Tiroksin bağlayıcı prealbümin (TBPA = Transtretin)Koroid pleksuslar tarafından salgılanan bir proteindir. Retinol yanı sıra T4 taşır (%15-20), T3 bağlamaz. 3- Albumin:T4 %10, T3 %20 kadarını taşır. • Tiroksin bağlayıcı globülin T3 ve T4 ü Tiroksin bağlayıcı prealbümine oranla 100 kat daha fazla affinite ile bağlar.

20. Tiroid Hormonların Kanda Taşınımları • TBG karaciğerde üretilir. • Östrojenler (Gebelik ve OK) sentezi artırır (serbest T3/T4 düzeyi değişmeden total hormon düzeyi artar) • Androjen, glukokortikoid tedavisi ve KC hastalıklarında sentezde azalma olur. (serbest T3/T4 düzeyi değişmeden total hormon düzeyi azalır) • Fenitoin ve salisilatlar TBG’e bağlanma yönünden T4 ve T3 ile yarışırlar. (serbest T3/T4 düzeyi değişmeden total hormon düzeyi azalır) • Bu değişikleikler tanı testlerinin yorumlanması açısından önem taşır. • Proteinlere bağlanma hormonların hem yıkılımlarını he de böbrekten atılımlarını azaltarak kanda kalış sürelerini uzatır. T4 daha fazla bağlandığından yörı ömrü de daha uzundur.

21. Hedef hücre çekirdeğinde yüksek affiniteli özgül reseptörlere bağlanır. T3, T4’e oranla 10 kat daha fazla duyarlılıkla bağlanır ve orantılı olarak daha büyük biyolojik etkinliğe sahiptir. Tiroid hormonu bağlayan proteinler; Plazma zarında Sitoplazmada Mitokondri Çekirdekte saptanmıştır. Tiroid Hormonlarının Etki Mekanizması

23. Tiroid Hormonlarının Etkileri 1- Amino asit transportunu artırarak protein sentezi ve (+) azot dengesine neden olurken, Yüksek konsantrasyonda T3 protein sentezini azaltır ve negatif azot dengesi oluşturur. • Steroid hormonlar gibi gen transkripsiyonu ile protein sentezini artırır veya azaltırlar. 2- Pek çok dokuda anabolik etkileri vardır. • Büyüme çağında RNA ve DNA sentezini uyarır, • Growth Hormon gibi doku büyüme faktörlerinin salınımını uyarır. • T3 GH geninin transkripsiyonunu artırır. 3- Oksidatif enzimlerde aktivasyon = Oksijen tüketimini artırır ve bazal metabolizmayı hızlandırır. ETZ’ni hızlandırır = ATP yapım Na/K-ATPaz aktivitesini artırı = ATP yıkımı ve ısı oluşumu (Termojenik, Kalorijenik etki)

24. Tiroid Hormonlarının Etkileri 4. KH sentez ve yıkımını artırır. Termogenezle artan glukoz tüketimin dengelemek amacıyla, glukozun barsak emilimi ve glikojenolizi artırır. 5. Geç fetal ve erken yenidoğan döneminde beyin gelişimi ve sinir miyelinizasyon fonksiyonunu sağlar.Gelişen beyinde nörotransmitterlerin sentez ve parçalanması tiroid hormonları ile uyarılır. Ancak erişkin beyni tiroid hormonlarına duyarsızdır. 6. Prepubertal dönemde lineer kemik büyümesi ve iskelet maturasyonu, cinsel gelişimi uyarır. 7. Lipid sentez ve yıkımını artırır. Hormona hassas lipaz aktivitesini artırarak lipolizi uyarır. HMG CoA Redüktaz enzimini aktive ederek kolesterol sentezini artırırken safra asitlerine dönüştürülerek atılımını da uyarır. Net etki kolesterol ve trigliserid düzeylerini azaltmaktır LDL metabolizmasını da hızlandırır.

25. Tiroid hormonların Metabolizması • Başlıca metabolik yol deiyodinasyondur. (%80) • Bir miktar karaciğerde glukuronik asit ve sulfatlara bağlanarak safra yollarına atılır veya oksidatif deaminasyon ve dekarboksilasyonla çok az aktiviteye sahip Tetraiyodotrioasetik asit (TETRAK) veya Triiyodotrioasetik asit (TRIAK) oluşur. • Deiyodinasyonla serbestleşen iyodür ekstrasellüler bölgeye geçer. Tiroid bezi tarafından yeniden kullanılmak üzere alınırken, bir kısmı da idrar veya gaita ile atılır.

26. Tiroid Hormon BozukluklarıHipotiroidizm • Otoimmün hastalıklar • Radyoaktif ilaç tedavisi • Cerrahi • Antitiroid ilaçlar • Konjenital nedenler • Hipotalamus ve hipofiz bozuklukları • İyodür eksikliği • Bu nedenlerden herhangi birisi şiddetli olduğu taktirde hipotiroidizme neden olur. Basit guatr azalmış tiroid hormon üretimini giderme çabası olup tiroid bezinin büyümesi ile karakterizedir. Tablodaki ortak bulgu TSH artışıdır.

27. Tiroid Hormon BozukluklarıHipotiroidizm Bulgular: • Kalp hızında yavaşlama, Diyastolik hipertansiyon • Uyuşuk davranış, uyku hali, bazal metabolizmanın yavaşlaması • Soğuya duyarlılık • Deri ve saç kuruluğu • Soluk bir ten • Kilo artışı, kabızlık • Hiperkolesterolemi • Çocuklarda görülen hipotiroidizm boy kısalığına neden olmaktadır. • Hipotiroidizmde bazal metabolizma hızı, tıpkı tiroid hormonlarına bağımlı diğer olaylar gibi yavaşlar. • Lab Bulguları: T3  serbestT4 TSH • Tedavi: Dışarıdan tiroid hormon verilir.

28. Tiroid Hormon BozukluklarıHipertiroidizm (Tirotoksikoz) • Aşırı tiroid hormon üretimi sonucu gelişir. • Nedenler: • Toksik Multinodüler Guatr • Primer hipofiz tümörü (TSH) • Graves Hastalığı: TSH reseptörünü etkileyen tiroidi uyarıcı IgG (TSI) üretimi sözkonusudur. Bu olay tiroidde yaygın bir büyüme ve TSI üretiminin feed-back denetimi altında olmayışı nedeni ile aşırı ve denetim dışı T3 ve T4 üretilmesine bağlıdır. Lab Bulguları: T3 T4 TSH

29. Bulgular Kalp hızında artış Sinirlilik Uykusuzluk Aşırı terleme, sıcağa duyarlılık Halsizlik Kırmızı ve nemli bir deri İştah artışına rağmen kilo kaybı Tedavi Hormon üretiminin antitiroid ilaçlar ile bloke edilmesi Bezin radyoaktif bir Iyot izotopu ile (I-131) devre dışı bırakılması Veya her ikisini içeren kombine tedavi Tiroid Hormon BozukluklarıHipertiroidizm (Tirotoksikoz)

30. SORU 1. Tiroid hormonları ile ilgili hangisi yanlıştır? • T3 ve T4 prekürsörü tiroglobulindir. • İyot osidasyonu tirozinle birleşmeden önce gerçekleşir. • İyot folikül hücresine aktif transportla girebilir. • T3 ve T4 kanda büyük oranda serbest halde bulunur. • Tiroid hormonları nükleer reseptörler üzerinden etki gösterirler.