第十五章药物制剂的设计

第十五章药物制剂的设计

复习 • 举例说明流变学在药剂学（乳剂、混悬剂、软膏剂）中的应用？剂型设计、处方组成及制备、质量控制混悬剂：助悬剂的选择、稳定性、流动性乳剂：粘度（处方组成）软膏剂：附着性、铺展性、粘度

内容提要 • 药物制剂的设计基础 • 药物制剂处方前的研究工作（包括有关药物的文献检索，药物的物理化学性质测定以及药物制剂的优化设计）。重点讲述药物的多晶型、药物的分配系数。 • 介绍药物的分析方法与药物的配伍及相容性。 • 制剂处方的优化设计

第一节概述 • 新药研究与开发的起点：剂型设计依据 1. 药理学、生物药剂学特征 2. 理化性质 3.临床需要 • 剂型设计的好坏决定全局。 • 剂型设计的目的：根据临床需求及药物理化性质，确定给药途径、剂型；选择合适的辅料、制备工艺、筛选最佳处方、工艺条件，确定包装，形成适合生产和临床应用的制剂产品。

药物制剂的设计包括以下几方面的内容 • 1. 药物制剂处方前的研究工作，包括有关药物的文献检索，药物的理化性质测定、药理学、药动学数据的掌握。 • 2. 根据药物的理化性质、治疗需要，结合临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型。 • 3. 选择适宜的添加剂或辅料；考察制剂的各项指标；优化处方和制备工艺。

第二节制剂设计的基础 一、给药途径与剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定临床疾病有轻重缓急，有的要求全身给药，有的要求局部给药；有的要求快速吸收、有的要求缓慢吸收。临床需要决定给药途径及给药剂型。

给药途径在人体可以有以下几种： 1. 口服制剂与口腔用制剂口腔、舌下、颊部、胃肠道等。各种口服制剂、含片、舌下片等。 • 特点：经口腔、粘膜（舌或胃肠道）吸收而发挥药效。给药方法简便，安全，易受胃肠道破坏。 • 剂型设计的要求：①吸收好 ②无刺激性 ③首过效应小 ④良好的外部特征 ⑤适于特殊用药人群

2. 腔道 • 直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔等腔道的各种栓剂。 • 特点：可通过直肠等途径吸收起全身作用，以治疗各种疾病，可免于肝首过效应；也可以只限于腔道局部起作用，控制粘膜吸收，有利于发挥局部药效。国外应用比较普遍，国内限于用药习惯，刚刚开始应用。

剂型要求：容量小、剂量小、刺激性小。 3. 血管组织 • 皮内、皮下、肌内、静脉、动脉、中心静脉等，注射给药有各种静脉注射剂。 • 特点：药物作用迅速，吸收快；特别是静注，不经吸收，直接进入血管，适用于急救用药。适用于可被消化液破坏的药物。制备工艺与使用比较复杂，质量要求项目多。 • 剂型设计要求：无菌、无热源、刺激性小。

4. 呼吸道给药 • 咽喉、支气管、肺部。如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。 • 特点是直接到达作用部位，起效快；可免于胃肠道破坏； • 要求：需要耐压容器与特殊设备，成本较高。 5. 皮肤给药如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、糊剂、贴剂等。

特点：局部起作用或全身作用。具有以下优点：特点：局部起作用或全身作用。具有以下优点：（1）可避免消化液的破坏与肝首过效应；（2）可维持恒定的血药浓度，减少胃肠道给药的副作用；（3）可延长药物作用时间，减少用药次数（4）患者可以自主用药等。剂型要求：制剂与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性,不影响皮肤的伸缩、不因衣物的摩擦而脱落，无皮肤刺激性，不影响汗腺、皮脂腺的分泌。

（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定 • 药物的某些理化性质在某种程度上限制了给药途径和剂型的选择，其中溶解度和稳定性是两个最重要的影响因素。 • 1. 溶解度易溶于水的药物难溶性药物 • 2. 稳定性

（三）生物药剂学及给药途径和剂型的确定 • 生物利用度（吸收）是决定药物口服或注射给药的一个重要指标。 • 生物利用度>60%：如：地西泮、阿司匹林、苯妥英钠（口服）。 • 30%<生物利用度< 60%：如: 林可霉素、心得安、利多卡因（口服、注射）。 • 30%<生物利用度：如胰岛素、干扰素（ < 1%）、庆大霉素（2%）。

二、药物制剂设计的基本原则 为使药物制剂在临床上呈现适宜的药理学和治疗作用，制剂设计时应考虑以下基本原则： 1．安全性制剂的设计应该能够提高药物治疗的安全性，降低刺激性和毒副作用。药物的毒副作用主要源于药物的化学结构和制剂的设计不当。例：紫杉醇；咪唑斯汀（嗜睡）、河豚毒素

2．有效性 • 有效性是剂性和制剂设计的核心与基础，提高药物的有效性，主要是选择适宜的给药途径和剂型。 • 例：多肽蛋白类药物硝酸甘油新剂型和新技术: • 两性霉素B脂质体、亮丙瑞林微球

3．可控性 • 制剂质量的可控性（可预知性和可重复性），确保制剂质量符合相关标准的规定。 • 例：中药连翘的制剂： 4．稳定性 • 稳定性是安全性和有效性的重要保证。 • 稳定性的范畴 • 稳定性试验：

5．顺应性 • 指病人或医务人员对所用药物的接受程度。 • 长期用药：注射（刺激性、疼痛）口服（体积大、难于吞咽）顺应性包括：制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味。

三、制剂的剂型与药物的吸收 • 剂型因素对药物的吸收及生物利用度有很大影响。主要表现在药物的起效时间、作用强度、作用持续时间、毒副作用等。药物的吸收除了受生理因素的影响外，主要取决于制剂中药物的释放速度与数量。 • 同一药物不同剂型间吸收差异很大，因此生物利用度也不同。（一）固体制剂与药物吸收

1. 散剂与颗粒剂 • 吸收特点与混悬液相似，吸收前，药物颗粒必须溶解。 • 颗粒大小对药物溶解性和生物利用度有很大影响。其它辅料对药物的溶解与吸收亦有影响。 2. 胶囊剂在胃中或肠中崩解较快，药粉可迅速分散，故药物的溶出较快，吸收较好，生物利用度较高。如明胶胶囊对药物的溶出有阻碍作用，通常可有10~20分钟的滞后现象。

3.片剂 • 特点是口服后经崩解，分散成微细颗粒，微粒中药物溶解后，才能被机体吸收。故某些药物（难溶性药物）的片剂，虽然崩解时限符合药典规定，但生物利用度很差，主要是因为药物没有完全溶出所至。 • 影响片剂中药物的吸收因素有：加入的粘合剂种类与用量、压片时的压力、药物的晶型、颗粒状态及崩解剂、润滑剂等。

固体剂型的药物溶出速率的顺序： 颗粒剂（散剂）>胶囊剂>片剂>包衣片各种常用剂型中药物的吸收过程如下图所示：（二）液体制剂与吸收 • 1.溶液制剂 • 吸收特点吸收快而完全。 • 影响口服液药物吸收的因素：胃液pH、胃排空、络合作用、胶团增溶作用。

剂型中药物吸收过程示意图

2. 混悬剂 • 特点：在吸收前，药物颗粒必须溶解。溶解过程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的添加剂等。 • 影响混悬剂生物利用度的因素有：药物粒子大小、晶型、添加剂、分散介质种类、粘度以及组分间的相互作用。 3.乳剂口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好剂型。

（三）直肠给药剂型 1. 灌肠剂特点是使用体积较大，保留时间较长，且药物是以溶液状态应用，有利于吸收。一般比栓剂吸收好，但应加入增稠剂，有利于在肠内贮留。 2. 栓剂 • 吸收特点是药物要从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。

影响栓剂中药物吸收因素有：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等。影响栓剂中药物吸收因素有：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等。（四）肺部吸入剂型 • 肺部吸入剂型如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微小(0.5μm ~5μm)，奏效快，一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部吸收起全身作用。 • 影响吸收因素是药物的粒度与分布，它们对作用部位、吸收、疗效有极大的影响。

（五）注射剂型 1. 静脉注射给药无吸收阶段，作用快，生物利用度高。在制剂设计中对制剂的安全性与质量要求必须给予充分考虑。 2. 肌内、皮下注射给药从注射部位扩散以及向血液循环的转运是吸收的限速过程。吸收速度取决于注射部位血管的分布。通常注入的药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向血中运行，肌肉比皮下组织有较多的血管，因此吸收较快。

分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，主要由淋巴系统吸收，因而一般药物分子量愈大，吸收愈慢。分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，主要由淋巴系统吸收，因而一般药物分子量愈大，吸收愈慢。 • 亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利于吸收；非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上细孔扩散进入毛细血管而吸收。（六）皮肤给药剂型皮肤给药：角质层是最大的障碍，加入透皮吸收促进剂、离子导入方法可以增加药物的吸收。

四、制剂的评价与生物利用度 • 制剂的评价：体外分析方法、毒理学、药效学，制剂生物利用度的测定。 • 生物利用度反映药物被机体吸收和利用的程度。实验的基础是给药后，测定血药浓度在体内不同时间发生的变化，得药时曲线。通过曲线可定量地分析药物在体内动态变化的规律性和特点，可求出药物动力学参数，如Cmax，tmax，ka、ke；药物的表观分布容积Vd，MRT，AUC。

第三节制剂处方设计前工作 • tmax，Cmax，AUC等是反映药物制剂在机体内释放、吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选给药方案，改进药物剂型，提供高效、速效、长效、低毒、低副作用的药物制剂等研究工作和制剂的评价。一、任务和要求

※处方前研究在新药的剂型设计和药物的剂型改进中已成为常规化的研究项目。包括以下内容： ① 文献资料检索： ② 药物及处方的物理化学性质、理化常数、光谱资料的测定： ③ 药物的稳定性与辅料的相容性研究：为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。处方前研究工作，还要根据所研究的药物种类、性质和打算设计的剂型等来决定。

处方前工作的任务： 获取新药的相关理化参数测定其动力学特征测定与处方有关的物理性质测定新药与普通辅料间的相互作用二、文献检索如果药物是新化合物，可以检索与其相似的化合物的科学情报资料。

市售药物，就要通过国际范围的情报检索系统与国内情报检索系统检索，一般在科技情报所进行。 • 网络信息检索方便、简捷、经济。在此只对药学网络检索工具，作简要介绍。（一）光盘检索 1. IPA光盘检索是由美国医院药剂师学会(ASHP)在1970年推出的药学专业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。

2. Drug &pharmacology 光盘数据库 • 是荷兰Elsevier出版社建立的EMBASE系统中的药物和药理学数据库。内容涉及：药物及潜在药物的作用和用途以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。 3. MEDLINE 光盘数据库 • 是美国国立医学图书馆建立的MEDLARS 系统中最大和使用频率最高的生物医学数据库，收录约4000种期刊。

4. 中国生物医学文献数据库 由中国医学科学院信息研究所出版的综合性医学文献数据库。收录900多种中文期刊。 1989年由中国科学情报所重庆分所建立，收录5000种期刊，其中医药期刊800余种，1994年对核心期刊做了文摘题录。 5. 中国科技期刊光盘数据库

（二）网络检索 1. RxList - The Internet Drug Index (http://www.rxlist.com) RxList是Internet上一项免费的服务。它收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物、产品。该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。 (1)药物数据检索： ①关键词检索：

单击Keyword Search，进入关键词检索界面检索时，在Search for框中填入所需查找的药名，单击Search框，即可获得所查药物的商品名、普通药物名称、适应症、禁忌症、副作用和使用方法等信息。 ②特征编号检索 (RxList-ID)：在主页上单击RxList-ID，进入特征编号检索界面。键入片剂或胶囊剂的编号，单击Click to Identify Imprint Code框，即得出检索结果。

(2)The Top200 （按使用频率美国排名前200名的药物）暂分为97年和96、95两个文档。以The Top200 97为例，依次按使用频率列出美国排名前200位的药品处方。分三栏，分别为Brand Name（商品名）、Manufacturer（制造商）、General Name（普通药物名称）。单击所要查找的General Name，即可得到该药物的名称目录、治疗类型、临床药理、适应症、禁忌症、用法、参考文献等信息。

2.Pharmacokinetics、Pharmacodynamics and Biopharmaceutics homepage （http://griffin.vcu.edu/gkrishna/PK/pk.html）（1）Drug Metabolism（药物代谢）列出Cytochrome P450s各亚型及其相对应的底物、诱导剂和抑制剂。（2）PK/PD Resources（药动学、药效学）提供PK、PD其他网上资源的相关联接。（3）PK Equations（药物动力学公式）单击PK Equations 进入PK Solutions2.0页面，它提供了药动学数据的非房室式模型的分析手段。

三、药物的物理化学性质测定 （一）溶解度和 pKa 处方前的物理化学性质研究包括以下内容：药物的溶解性与溶解度测定，关系到药物的溶出、释放与吸收。药物的解离常数测定，对弱酸、弱碱性药物特别重要，对药物的溶解性、稳定性、在胃肠道的吸收具有重要意义。测定方法：

※（二）油水分配系数 药物在脂相（油）与水相平衡时，药物在油相(o)的化学势μ(O)等于药物在水相(w)的化学势μ(w)，即 • 此时药物的油水分配系数(partition coefficients)表示为： a(o) ，a(w)分别为药物在油相、水相平衡时的活度。

当药物在两相溶液浓度比较稀时，则 • 药物均以单分子状态分配在油／水相中，无解离、缔合的情况下，称为特性分配系数。如果药物在两相分配不是同一状态，存在缔合或解离时，仍存在平衡关系，实际测得的分配系数为表观分配系数。 C(o) ,C(w)分别为药物在油相、水相平衡时的浓度。

※油水分配系数：表示药物在油相和水相中的比例，是分子亲脂特性的一个度量。※油水分配系数：表示药物在油相和水相中的比例，是分子亲脂特性的一个度量。药物的分配系数的数据是考虑药物在体内分布、透皮给药、制剂辅料选择时的重要参数。分配系数的测定方法：摇瓶法溶剂：正辛醇或其他有机溶剂具体操作：

将一定量的药物的水相（正辛醇饱和的水）和油相（水饱和的正辛醇）装入三角瓶中，在恒温条件下搅拌一定的时间，使达到分配平衡。静置5分钟，使两相分层，分离出水相，于2000r/min条件下离心10分钟，然后用适当的方法测定水相中的药物浓度。将一定量的药物的水相（正辛醇饱和的水）和油相（水饱和的正辛醇）装入三角瓶中，在恒温条件下搅拌一定的时间，使达到分配平衡。静置5分钟，使两相分层，分离出水相，于2000r/min条件下离心10分钟，然后用适当的方法测定水相中的药物浓度。

若药物的脂溶性大，则药物大部分进入油相，水相中浓度很小，分析误差将会变大。若药物的脂溶性大，则药物大部分进入油相，水相中浓度很小，分析误差将会变大。 • 为减小测定较高脂溶性药物P值的误差，可以改变油相与水相用量的比例从1:1降至1:4或1:9，从而提高药物在水相中溶解量。 • 此法操作繁杂，受药物溶解度大小影响，平衡速度较慢，重现性较差，但由于所用设备简单，因而仍在应用。 • 分配系数测定方法尚有HPLC法、薄层层析和纸层析法等。

(三)熔点和多晶型 固体药物是否存在多晶型，因为它直接影响药物的溶解性、稳定性以及药物的有效性与生物利用度。 1．多晶型产生 ※多晶型：物质在结晶时受各种因素影响，使分子排列与晶格结构不同，形成不同的晶型。药物多晶型间存在单变过程(不可逆变型)和双变过程(可逆变型)。

*2.多晶型确定的方法 X射线衍射、红外光谱、差示热分析、差示扫描量热法、热台显微镜、核磁共振法、溶出速度法等。 • 晶型改变后会引起密度、晶体结构、光学性质、溶解度、熔点等改变。 • 晶型：稳定型、亚稳定性（不稳定型），影响吸收和疗效。 • 混悬剂：新霉素（无定型）（晶型） • 雌二醇可与30种溶剂生成溶剂加成物

（1）熔点测定法 • 熔点的不同或差异已成为判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之一。 • 例如无味氯霉素A型mp91~92℃；B型mp87~88℃，无定型mp87~88℃。一般熔点较高的是稳定的晶型。根据两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它们之间的稳定性关系。

如果两种晶型熔点相差不到1℃时，在结晶过程中可同时析出，两者的相对稳定性较难判别。如果两种晶型熔点相差不到1℃时，在结晶过程中可同时析出，两者的相对稳定性较难判别。 • 如相差25~50℃，一般低熔点的晶型也很难结晶出来，一旦结晶析出必须立即分离结晶，否则也会很快转变成高熔点型。如磺胺噻唑具有两种晶型，II型的熔点为175℃，I型熔点为200℃。

（2）热分析法 • 热分析在药物多晶型的研究中是常规手段之一。可测出药物晶型上的差异，晶型不同吸热峰不同，例如，吡二丙胺，两种晶型的差热分析如图，其中Ｉ型熔点是86℃，II型熔点是97℃。

在多晶型研究中，DTA比DSC法更多用于定性。DTA曲线是将样品与一种热稳定参比材料同置于一可控的加热器中，以一定速度加热或冷却，随时测定样品与参比材料之间的温差，然后以此温差作为纵坐标，以温度为横坐标，记录得到的热谱图。 • 差示扫描量热法(DSC) 与DTA不同的是，在整个分析过程中，样品与参比物的温度保持在相同条件下，测定维持样品和参比物相同温度所需的能量差。

第十五章 药物制剂的设计