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NOVOSEVEN. Caroline AUGIER DESC réanimation médicale DES Cardiologie. Place du Novoseven dans la coagulation. INITIATION. AMPLIFICATION. CAILLOT. Place du Novoseven dans la coagulation. Complexe F VIIa / facteur tissulaire (F T) : initiateur principal de la cascade hémostatique.

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  1. NOVOSEVEN Caroline AUGIER DESC réanimation médicale DES Cardiologie

  2. Place du Novoseven dans la coagulation INITIATION AMPLIFICATION CAILLOT

  3. Place du Novoseven dans la coagulation • Complexe F VIIa / facteur tissulaire (F T) : initiateur principal de la cascade hémostatique

  4. Utilisation • Rationnel : Facteur VII activé <1% du facteur VII total circulant • Origine recombinante (géni génétique) actuellement (depuis 96) • AMM 1996 : ttt et prévention hémorragies chirurgicales pour : • hémophilie congénitale avec inhibiteurs • hémophilie acquise • AMM 2004 : ttt et prévention hémorragies chirurgicales chez : • déficit acquis en facteur VII • thombasthénie de Glanzmann avec Ac • Rappel sur le coût …… • 1 mg = 640 € +++ • Flacons de 1,2 / 2,4 et 4,8mg (768/1536 et 3072€) • Pour mémoire :(prix 1er trimestre 2010, LYON) • Prix d’un CGR (250ml) : 195,34€ • Prix d’un PFC (200ml) : 96,68€

  5. Place du Novoseven en traumatologie • Traumatisés : • 5 millions de décès par an à travers le monde • Hémorragie 2ème étio de décès (1/3 des décès) • Hémorragie massive : part CHIRURGICALE et part COAGULOPATHIE • 1ère publication israélienne en 2001 • En 2004 : série de 81patients ayant recu Novoseven : On note chez les non répondeurs : • Plus de transfusions avant utilisalisation de Novoseven (27 vs 15) • Plaquettes plus basses au moment du Novoseven (86 vs 141) • Acidose plus marquée (pH 7,02 vs pH 7,29)

  6. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-controlled, double-blind clinical trials Boffard, J Trauma. 2005;59:8-18

  7. Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-controlled, double-blind clinical trials Boffard, J Trauma. 2005;59:8-18 • Pas de différence significative en terme de : • mortalité à H48 ou J30, • SDRA et MOF cumulé • Durée de ventillation ou de séjour ICU

  8. Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis from two randomized trials Rizoli, Crit care 2006 Massive transfusion > 20CGR

  9. Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis from two randomized trials Rizoli, Crit care 2006 Pas de différence en terme de complications thrombo emboliques, mortalité et durée hospitalisation mais bénéfice du NOVOSEVEN pour réduction SDRA et défaillance d’organes

  10. Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3

  11. Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3

  12. Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3 Aucune différence significative que ce soit pour mortalité, morbidité, durée hospitalisation

  13. Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3 Réduction significative du nombre de poches de GCR et PFC (environ réduction de 1à 2 CGR et 2 à 3 PFC) • Exemple d’un homme de 85kg : • Cout des 3 doses de Novoseven ds cette étude : 21 760€ • Cout 2CGR et 3PFC : 679, 72€ No comment …

  14. Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding – a European perspective • Contrôler hémorragie avec moyens conventionnels • Objectif : principales sources d’hémorragies taries • Support transfusionnel • Réduire les facteurs influençant hémostase : Hypothermie / acidose / hypocalcémie • Novoseven envisagé uniquement si échec des traitement de 1ère intention (approche interventionnelle et support transfusionnel) • Nécessité taux de plaquettes et de fibrinogène suffisant • Doses de 200μg/kg à H0, 100μg/kg à H1 et H3 (basé sur l’étude randomisée de Boffard en 2005)

  15. Novoseven et hémorragie obstétricale • Définition : Perte sanguine > 500ml lors des 24h en post partum • Hémorragie catastrophique < 5% des accouchements • 1ère cause de mortalité en France • Aucun essai randomisé disponible • De nombreux cases report • Une étude randomisée multicentrique francaise en cours , débutée en 2007 • Critères principaux de jugement : - Quantité saignement avant et 60 min après Novoseven - Nombre de concentrés globulaires administrés - Thérapeutiques entreprises (chir, embolisation …) - Paramètres biologiques

  16. Recombinant factor VIIa in the management of postpartum bleeds : an audit of clinical use Acta obstetricia et gynecologica, 2006, 85 : 1239-1247 Dose utilisée(μg/kg)

  17. Recommandations françaises • Administration uniquement : • Pour éviter une hystérectomie d’hémostase • En cas d’impasse thérapeutique totale • Donc après l’ensenble des mesures médicales / transfusionnelles et chirurgicales • Après avoir corriger: • acidose • hypothermie < 34° • un fibrinogène <1g/l • plaq < 50 000 • Dose de 60 à 90μg/kg • Renouvelable à une reprise à 90 – 120μg/kg Congrès national d’anesthésie et réanimation 2008

  18. Et le Novoseven dans les AVC ? • Prérequis : • AVC hémorragique correspond à 20% des AVC • 25 000 nouveaux cas /an en France • Survie 80% à 48h, 40% à 1an, 30% à 5ans • 80% des patients sont dépendants à 6 mois • Facteurs pronostics : • Taille hématome = important facteur de mortalité et séquelles neuro • Majoration précoce de la taille hématome facteur d’aggravation neuro. • Broderick, Stoke 1993, 24: 987-93 • Brott, Stoke 1997, 28 : 1-5 • D’où volonté d’un contrôle PRECOCE de l’hémostase

  19. Recombinant activated factor VII for Acute Intracerebral hemorrhage N Engl J Med 2005; 352 : 777-85

  20. Recombinant activated factor VII for Acute Intracerebral hemorrhage N Engl J Med 2005; 352 : 777-85

  21. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage N Engl J Med 2008; 358 : 2127-37

  22. Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage N Engl J Med 2008; 358 : 2127-37 Pas de différence significative en terme de mortalité ou de pronostic fonctionnel Lié à une randomisation imarfaite ? Patients moins graves ds le groupe placebo et plus sévère ds le groupe FVIIa ?

  23. Autres domaines d’utilisation du Novoseven • Choc hémorragique per opératoire : • Recommandation pour utilisation uniquement en dernier recours • Pas d’essais randomisés, uniquement des cases reports. • Hépatopathies : • NON RECOMMANDE pour cirrhose avec hématémèse sur rupture VO Bosch, Gastroenterology 2004, 127 : 1123-1130 (essai randomisé) • Chirurgie transplantation hépatique : • NON RECOMMANDE • 2 essais randomisés, Novoseven avant transplant ou per opératoire : Pas de différence en terme de saignement, transfusions PFC, plaq Liver transpl 2005; 11 : 895-900 ; Liver transpl 2005; 11 : 973-9 • Prévention du saignement en chirurgie réglée : • NON RECOMMANDE • Pas de bénéfice pour réduction de saignement lors d’un essai randomisé Br J Anaesth 2005; 94: 586-91 • Chirurgie cardiaque : • Novoseven pourrait etre utilisé… • Nb série de moins de 50patients, réduction saignement et quantité produits sanguins labiles, aucune donnée mortalité

  24. Effets secondaires et sécurité • Le principal effet secondaire redouté = THROMBOSES • Etude dans le cadre des AVC : • N engl J Med 2008, 358 : 2127-37 • Pour les traumatismes : Placebo 80μg/kg (n=297) 20μg/kg (n=276) Rizoli et al. Crit care 2006, vol 10, N°6

  25. Effets secondaires et sécurité • Selon les données de la littérature : • 1% de complications thrombotiques chez les hémophiles : (thromboses artérielles =IDM, troubles cérébrovasculaires, infarctus mésentériqueou thromboses veineuses =EP, TVP...) • Moins de 1,4% de complications thrombotiques dans les situations or AMM (traumato, obstétrique ou AVC) • Pas de majoration des CIVD • Du fait d’une demi vie courte, pas d’effet pro coagulant à long terme. • Registres nationaux et internationaux en cours d’élaboration pour étayer ce risque. • Apparté sur le risque IDM (du fait de présence de facteur tissulaire sur plaque athéromateuse instable) : à étayer avec essais randomisés

  26. Conclusion • 30 ans de recul sur les hémophilies • Nb case report avec succès dans la littérature • Données contradictoires sur de récents essais randomisés • Nombreuses études en cours (37 sur clinicaltrial…..) • Limite majeure par son coût +++++ • A revoir dans l’avenir……

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