醛固酮受体拮抗剂在心衰治疗 的应用

1. 醛固酮受体拮抗剂在心衰治疗的应用 首都医科大学附属北京安贞医院 ———葛长江 教授

2. 在20世纪90 年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌—SNS和RAAS被长期激活所致。神经内分泌的激活，短期内增加心排血量及外周阻力，以维持重要器官的血流灌注，但长期增高会引起血容量增加、电解质紊乱、心律失常、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，使心力衰竭进行性恶化。

3. 控制心衰的关键 • 抑制交感神经系统（SNS）和肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)

4. 有效血容量减少 肾脏 血管紧张素原 肾素 血管紧张素I 血管紧张素转化酶 血管紧张素Ⅱ 作用肾脏 作用血管 促进醛固酮释放，增加水钠潴留 增加外周阻力

5. 醛固酮在心血管系统作用 促进Na+、水潴留，及K+的排泄 1.引起心肌间质纤维化，即心肌重构 2.促进生长，促进成纤维细胞增殖，引起心房、心室、大血管重构和血管周围组织纤维化，加速CHF恶化 3.增加血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，增加外周阻力，升高血压，加强其他缩血管药如儿茶酚胺类的作用，导致室性心律失常及猝死 4.作用于血管内皮细胞，引起内皮功能不良，致血栓作用 ESC Expertonsensus Document on -blockers

6. 醛固酮的合成、代谢和生理功能 醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径 一、经典的RAAS，醛固酮由肾上腺皮质球状带合成分泌 • 二、在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统

7. 在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统 • 人体内存在另一种高度特异性的血管紧张素转换酶chymase，一种糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，作用于血管紧张素I的羧基末端His-Leu，使之转换成AngⅡ; • 组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂通过非肾素途径直接分解血管紧张素原形成AngⅡ • 内皮素、血管升压素、儿茶酚胺、高钾、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、高脂血症和血浆高密度脂蛋白降低等非AngⅡ依赖的Ald 刺激因子，促进醛固酮的分泌

8. 在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统 • 心脏、大血管、脑部等器官组织存在独立于经典RAAS之外的外周醛固酮形成系统，并以自分泌与旁分泌的形式在局部发挥作用; • 长期ACEI治疗，体内生成的替代途径—胃促胰酶转化途径占优势，这样导致肾素升高 • 与ACEI基因的多态性有关

9. 醛固酮逃逸现象及其发生机制 醛固酮逃逸：长期应用ACEI时，由于AI水平增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组织蛋白酶和糜蛋白酶等）合成AII，进而增加醛固酮的分泌，这种现象称为“醛固酮逃逸”。与此类似，使用ARB类药物也存在这种现象。

10. 醛固酮受体拮抗药 心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，加之存在醛固酮“逃逸”问题，因此心力衰竭患者在使用ACEI或ARB的基础上联合应用醛固酮受体拮抗剂，对于全面抑制RAAS系统是合理的。

11. 心衰失代偿-- 醛固酮受体拮抗剂的应用？

12. 醛固酮受体拮抗剂的临床应用（一）药理作用 螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂，由于其化学结构与醛固酮相似，故可与醛固酮竞争靶细胞（肾远曲小管和集合管、心肌细胞、成纤维细胞及血管平滑肌细胞）内的醛固酮受体。

13. 一、螺内酯的利尿作用 1、作用与体内的醛固酮水平相关，仅在体内醛固 酮水平升高时利尿作用才明显 2、该药连续应用一段时间后，利尿作用逐渐减弱， 这可能与钠在尿中的丢失使近曲小管对钠的重 吸收增加所致；也可能因利尿使血量减少，刺 激醛固酮分泌，从而对抗了其利尿作用的结果 3、作用弱，起效慢，维持久，是排钠效能最低的 利尿药

14. 二、防止心肌、血管纤维化与重塑 三、参与抗心律失常的作用 螺内酯的抗心律失常机制： 1.抗心肌纤维化 2.减少室壁张力 3.减少血浆儿茶酚胺的浓度 4.纠正低钾、低镁血症

15. 四、减少缺血事件的发生 醛固酮水平的升高可引起左室功能不良的病人缺血事件的再发，其机制可能与内皮功能不良、低镁诱发冠脉痉挛、加重动脉硬化及降低HDL有关。作为醛固酮拮抗剂的螺内酯可以增加肾上腺素的摄取, 增加动脉的顺应性, 改善压力感受器功能, 改善内皮功能

16. （二）药代动力学 • 口服螺内酯24h起效，经2—3d药效达到高峰，停药后药效可持续2—3d。 • 螺内酯及其代谢产物有90%以上与血浆蛋白合，其代谢产物主要经肾脏排除

17. （三）应用指证：AHA/ACC 指南 醛固酮受体拮抗剂适用于NYHA Ⅲ、Ⅳ级中、重度心衰患者 AMI后并发心衰，且LVEF＜40%的患者亦可应用 目前研究表明对于NYHAⅡ级也有疗效 J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90

18. 应用指证：AHA/ACC 指南 禁忌症 肝、肾功能衰竭及高钾血症患者 禁忌症 中、重度的糖尿病病人和轻、中度肾功能不全病者 J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90

19. 使用方法 • 螺内酯起始剂量10mg/d，最大剂量20mg/d，有时也可隔日给予。依普利酮（我国目前短缺）国外推荐起始剂量为25mg/d,逐渐加量至50mg/d.

20. （四）副作用及注意事项 副作用 • 高血钾症 • 肾功能异常 • 故使用时，患者的血肌酐浓度应在176.8（女性）～221.0（男性）μmol/L（2.0～2.5mg/dl）以下，血钾低于5.0 mmol/L。且用药过程中要监测血钾与心电图的改变，以便及时发现并及早处理。

21. （四）副作用及注意事项 副作用 • 高血钾症 • 肾功能异常 • 开始治疗后3天和1周要各监测一次，前3个月每月一次，以后每3个月监测一次。血钾>5.5mmol/L应停药或减量。

22. 注意事项 为减少心衰病人发生致命性高钾血症的危险，一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂治疗应立即加用襻利尿剂，并停用钾盐。患者应避免食用高钾食物。

23. （五）药物相互作用 • （1）与ACE抑制剂或AT1、ARBS合用有导致高钾血症的危险因此，卡托普利应≤75 mg/d，依那普利或赖诺普利≤10 mg/d。 • （2）非甾体抗炎药或COX—2抑制剂合用可引起肾功能恶化和高钾血症（特别是老年人） • （3）与去甲肾上腺素合用时，螺内酯可降低血管对去甲肾上腺素的反应； • （4）与地高辛合用可增加地高辛的半衰期，进而导致血浆地高辛浓度的升高，甚至中毒。因此当两者合用时，应该减少地高辛的维持剂量和负荷剂量，并对患者进行认真的监测。

24. 新型选择性醛固酮受体阻滞剂-依普利酮 • 选择性醛固酮受体拮抗剂－依普利酮（eplerenone），对其他类固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善Ⅱ型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等方面均具有显著效果。

25. RALES试验（醛固酮随机评估研究） • 入选人群： • NYHA Ⅲ或 Ⅳ级的近期住院患者1663例 • 随机分为安慰剂组和试验组 • 试验组在使用ACEI 等药物的基础上加用小剂量螺内酯（起始剂量12.5 mg/d，最大剂量50mg/d) • 随访2年 随机、双盲、对照研究 25

26. RALES试验研究结果 • 死亡相对危险下降30%(P＜0.001)， • 心源性死亡率减低31％， • 因心衰住院率下降35%(P＜0.0002) 26

27. RALES试验研究结果提示 重度心衰患者在标准治疗的基础上，加用醛固酮受体拮抗剂螺内酯可以减少死亡风险。 N Engl J Med，1999，341：709～717

28. EPHESUS试验（依普利酮急性心肌梗死后心衰疗效和存活研究）EPHESUS试验（依普利酮急性心肌梗死后心衰疗效和存活研究） • 入选人群： • LVEF≤40%、有临床心衰或糖尿病证据，以及MI 14天以内的患者共6600例 • 随机分为试验组和安慰剂组 • 试验组应用新一代选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（起始剂量25 mg/d，最大剂量50 mg/d）。 • 随访1年 随机、双盲、对照研究 28 N Engl J Med，2003．348：1309～1321

29. EPHESUS试验结果 全因死亡率相对危险降低15%(P=0.008) 29 N Engl J Med，2003．348：1309～1321

30. EPHESUS试验结果 心源性猝死降低21%(P=0.03) 30 N Engl J Med，2003．348：1309～1321

31. EPHESUS试验结果 心血管死亡率和因心衰住院率降低13%(P=0.002) 31 N Engl J Med，2003．348：1309～1321

32. EPHESUS试验研究结果 亚组分析结果表明, MI后3～7天内起始应用依普利酮组(n=1793) 与安慰剂组(n=1804)相比，全因死亡率相对危险下降23%(P=0.003) ，心源性猝死降低37%(P=0.002) ，心血管死亡率或住院率下降15%(P=0.01) ，心血管死亡率下降2%(P=0.009) 。而于8～14天内起始应用依普利酮组，上述终点与安慰剂组均无显著差别。 32 N Engl J Med，2003．348：1309～1321

33. EPHESUS试验研究结果提示 伊普利酮在心梗后心衰患者中使用一样有效，并且早期（3—7天内）应用效果更佳。 33 N Engl J Med，2003．348：1309～1321

34. EMPHASIS-HF试验 • 入选人群： • 入选2737例轻度心衰患者（NYHA I-Ⅱ） • 随机分为依普利酮组或安慰组，且所有患者均给予标准的抗心衰治疗 34

35. EMPHASIS-HF试验结果 • 主要复合终点死亡和因心衰住院的风险，依普利酮组较之安慰组显著降低37%； • 此外，全因死亡率降低24%，全因住院率降低23%，因心衰住院率降低42%。 • 亚组分析表明，在各种不同状况的患者中，依普利酮同样显示了对主要复合终点的有益影响，其结果与整个研究完全一致。由于有益结果的出现，该研究提前终止。高钾血症的发生率高，但无统计学上的显著差异。 35

36. 小结 （一）循证用药 醛固酮受体拮抗剂治疗CHF肯定有效，证据水平上升为A级。 醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的范围扩大，使心衰患者绝大多数（NYHAⅡ- Ⅳ）均有相应的适应征。 依普利酮对无症状心衰及心衰症状较轻的患者有效，表明醛固酮受体拮抗剂在心衰预防中将发挥重要作用。

37. 小结 （二）安全获益 依据临床特征（肾功能和电解质等），审慎合理选择用药，关注特殊病群联合用药的潜在风险，做到安全高效，早期获益和最终受益。

38. 谢谢！