Off-label prescribing of drugs

1. MediterraneanSchoolofOncology “FromScientificResearchtoClinicalPractice” Off-labelprescribingofdrugs Daniela Sichetti Dipartimento di Farmacologia Clinica e Epidemiologia C/o Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria Imbaro (CH) Roma, 25 Novembre 2011

2. Farmaci oncologici innovativi EMA → Approvazione AIFA → Rimborsabilità ↓ procedura comunitaria centralizzata (ca. 210 gg) Necessario uno studio cobtrollato randomizzato di fase III con risultati clinicamente rilevanti e statisticamente significativi - endpoint primari (OS, QOL) procedura accelerata (ca. 120 gg) Sufficiente uno studio di fase II con risultati “inequivocabili” di benefici per il pz solo in caso di: - gravità della malattia da trattare - assenza di una valida alternativa terapeutica - anticipazione di un eccezionale beneficio terapeutico ↓ su adeguate evidenze scientifiche di efficacia e sicurezza definizione delle condizioni d’uso (indicazione, dosaggio, frequenza, via di somministrazione, …) riportate in scheda tecnica (→ USO LABEL) USO OFF-LABEL uso al di fuori da quanto previsto in scheda tecnica

3. CATEGORIE di uso off-label in oncologia • Tipo o sottotipo di tumore • trastuzumab in pz HER2-negativi • Dose (maggiore, minore, non in accordo al peso corporeo) • carboplatino ad alti dosaggi nella cht intensiva • trastuzumab a dose fissa anziché calcolata rispetto al peso corporeo • In associazione, quando il farmaco è approvato in monoterapia • raltitrexed + irinotecan in pz con ca. colon-retto metastatico • trastuzumab con cht nelle pz con ca. mammario metastatico pretrattate • In monoterapia, quando è approvato in combinazione • bevacizumab nei pz con ca. colon-retto metastatico • Tipo di associazione • trastuzumab + vinorelbina (anziché + paclitaxel o docetaxel) in paz con ca. mammario metastatico non trattate

4. CATEGORIE di uso off-label in oncologia • Schema di somministrazione • paclitaxel e docetaxel ogni settimana (anziché ogni 3 sett) • Durata del trattamento • trastuzumab oltre la progressione nelle paz con ca. mammario metastatico • Via di somministrazione • cisplatino intraperitoneale (anziché ev) • alemtuzumab sc (anziché ev) • Età • farmaci approvati solo nell’adulto ma usati nei bambini • Linea di trattamento • panitumumab in 1° linea (anziché almeno in 2°) nei paz con ca. colon-retto metastatico • Fase di malattia • irinotecan in adiuvante (anziché in fase avanzata o metastatica) nei paz con ca. colon-retto

5. CONSEGUENZE dell’uso off-label • Molteplici e riferibili ad aspetti: • Sanitario-assistenziali (scarsa attenzione al pz, inadeguata assistenza) • Clinico-terapeutici (scarse conoscenze sul profilo efficacia-sicurezza) • Economici per il SSN • Legali per il medico prescrittore Norme che regolano la prescrizione off-label in Italia Per tutelare il paziente in base ad almeno un minimo di prove di efficacia e sicurezza Legge 648/96 a carico del SSN, quando non vi è alternativa terapeutica valida previo parere della CTS-AIFA per: – f. innovativi in commercio in altri Stati ma non in Italia – f. ancora non autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica di cui siano già disponibili risultati di studi clinici di fase II – f. da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata in Italia previo con consenso informato del paziente

6. Legge 94/98 (“legge Di Bella”), Legge finanziaria 2007 Uso in casi singoli quando non vi è alternativa terapeutica valida quando impiego noto e conforme a studi pubblicati su riviste scientifiche accreditate con assunzione di responsabilità del medico e consenso informato del paziente (non uso diffuso e sistematico → sperimentazione clinica) DM 24/05/2003 “Uso terapeutico dei medicinali in sperimentazioni cliniche” “uso compassionevole” e “expandedaccess” per f . in sperimentazione clinica (SC) e privi di AIC, al di fuori della SC quando non vi è alternativa terapeutica valida al trattamento di patologie gravi o rare o in condizioni che pongono il pz in pericolo di vita se f. già oggetto di studi clinici di fase III nelle stesse condizioni d’uso (o, solo in casi particolari, di fase II) i cui risultati siano sufficienti per formulare un giudizio favorevole su efficacia e tollerabilità con approvazione del protocollo di ricerca da parte del Comitato Etico competente a carico dell’azienda produttrice

7. Determinazioni AIFA (29/5/2007 e successive) • Liste aggiornate di farmaci con uso consolidato su dati della letteratura scientifica, • a carico del SSN, per: • Tumori solidi nell’adulto •  Tumori pediatrici • Neoplasie e patologie ematologiche •  Patologie neurologiche • Trattamento correlato ai trapianti •  Radiofarmaci • Patologie cardiache pediatriche • Patologie infettive pediatriche Legge Finanziaria 2008 “Necessità, in caso di impiego off-label, della disponibilità di dati favorevoli provenienti da sperimentazioni cliniche almeno di fase II”

9. Uso off-label dei farmaci oncologici è considerato una condizione molto diffusa … E IN LETTERATURA ?

10. Uso off-label dei farmaci oncologici è considerato una condizione molto diffusa … E IN LETTERATURA ?

11. Perché c’è l’uso off-label ? Tumori rari o di origine sconosciuta Scarsi dati di attività, efficacia e tollerabilità → pochi farmaci approvati Pressione del paziente che richiede in ogni caso un trattamento per la sua patologia Rapida diffusione dei risultati preliminari degli studi clinici FDA Modernization Act (1997): le industrie possono diffondere i risultati preliminari degli studi clinici anche per indicazioni prive di registrazione Spesso le decisioni dell’FDA precedono quelle dell’EMA FDA Fast Track (1998): approvazione “provvisoria” su endpoint surrogati, verosimilmente correlabili al beneficio clinico atteso e misurati in trial di fase II, con l’impegno dello sponsor a completare gli studi di fase III Mancati aggiornamenti delle indicazioni in RCP Le aziende farmaceutiche non hanno interessi a sostenere questi costi regolatori Indicazioni generiche per i “vecchi” farmaci vs. indicazioni più precise per i “nuovi” (target therapy) in termini di profilo molecolare/genetico, comorbilità, associazione, linee di trattamento, durata del trattamento

12. Uso off-label dei farmaci oncologici: • Esiste … ma con quale esito? • → Pochi studi descrittivi e nessuno di outcome research • “Area grigia complessa” da documentare • → Valutazioni adeguate (Eliminarli? Ottimizzarli?) ↓ È necessario e fondamentale un monitoraggio attento di tutti i pazienti trattati con f. oncologici in tutte le condizioni d’uso (non solo label) PROMOFIA-ONCOLOGICI

13. Come è nato il PROMOFIA-Oncologici ?

14. Obiettivi Generale Integrare l’attività Onco-AIFA, registrando tutte le situazioni per le quali vengono impiegati i f. oncologici innovativi • Specifici • amministrativo • aumentare le registrazioni in Onco-AIFA → aumentare la quota rimborsata da AIFA → ridurre la spesa a carico del SSR • di outcome clinico • rilevare i profili di cura e valutarne gli esiti clinici • valutare il profilo rischio/beneficio delle diverse strategie terapeutiche, con eventuale valutazione di appropriatezza • evidenziare le aree di maggior incertezza/problematicità e avere spunti importanti per la ricerca e la definizione di linee guida

15. Disegno dello studio Studio osservazionale longitudinale di outcome research Circa 12 mesi con follow-up ogni 3 mesi Multicentrico Tutte le ASL della regione Abruzzo Multidisciplinare Farmacisti-monitor in stretta collaborazione con gli oncologi Finanziato dal Ministero nell’ambito dei progetti di Farmacovigilanza

16. Informazioni raccolte • Inizio osservazione • Epidemiologiche: età, sesso, reparto, ospedale, ASL • Cliniche: tipodineoplasia e sottotipoistologico, ECOG Performance Status, stadio, espressionedispecificheproteine • Terapeutiche: farmacooncologicoinnovativo, dose, schema ditrattamento, lineaditrattamento, uso in combinazione con altriantitumorali, eleggibilità in Onco-AIFA • Se non eleggibile in Onco-AIFA, tipodiimpiego (on-label, off-label, legge 648/96, protocollo spontaneo, altro) • Follow-up a 3, 6, 9, 12 mesi • Insorgenza di tossicità: tipo, grado, decisione terapeutica • Aderenza alla terapia: eventuale motivo di interruzione • Evoluzione della malattia

17. PROMOFIA-Oncologici ancora in corso Risultati aggiornati al 22/11/2011

18. PROMOFIA-Oncologici ancora in corso Risultati aggiornati al 22/11/2011

19. Distribuzione dei pazienti per patologia neoplastica 76.4%

20. Distribuzione dei pazienti per patologia neoplastica 87.9%

21. Distribuzione dei pazienti per tipo di impiego *Usooff-label: 506/3305 = 15.3%

22. Impiego non Onco-AIFA e off-label negli anni 2008-2011* Test for trend: p<0.001 *anno 2011: 1 gennaio – 22 novembre

23. Pazienti con uso off-label per patologia

24. Pazienti con uso off-label per patologia

25. Pazienti con uso off-label per f. oncologico

26. Pazienti con uso off-label per f. oncologico

27. Pazienti con uso off-label per f. oncologico

28. Confronto paz. off-label vs. paz. on-label

29. Confronto paz. off-label vs. paz. on-label

30. Confronto paz. off-label vs. paz. on-label MISURE DI ESITO: OverallSurvival Primi 10 mesi: HR*=0.95, 95%CI 0.75-1.19, p=0.64 Dopo 10 mesi: HR*=1.71, 95%CI 1.14-2.57, p=0.01 * Aggiustato per età, sesso, PS, stadio

31. Confronto paz. off-label vs. paz. on-label MISURE DI ESITO: Progression Free Survival HR*=1.08, 95%CI 0.95-1.22, p=0.25 * Aggiustato per età, sesso, PS, stadio

32. Studio ancora in corso … NON conclusioni MA considerazioni Alta percentuale di condizioni non monitorate dall’AIFA (37.5%) Uso off-label: una realtà (15%) da non negare/ignorare, ma da monitorare attentamente ed esaminare per produrre risultati (evidenze dalla pratica clinica) • PROMOFIA_Oncologici rappresenta un’occasione “unica” per: • documentare la reale resa nella normale pratica clinica e migliorare l’assistenza al malato • fare [in]formazione sul campo: la riduzione dell’off-label negli anni dovuta anche alla maggior attenzione e consapevolezza dei clinici