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DistonÍas y Discapacidad Intelectual Ligadas al X

DistonÍas y Discapacidad Intelectual Ligadas al X. Dra. Carolina Llantén Dra. Scarlet Witting. Definición. Distonía Trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas que causan movimientos de torsión repetidos y posturas anómalas.

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DistonÍas y Discapacidad Intelectual Ligadas al X

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  1. DistonÍas y Discapacidad Intelectual Ligadas al X Dra. Carolina Llantén Dra. ScarletWitting

  2. Definición • Distonía • Trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas que causan movimientos de torsión repetidos y posturas anómalas. • Puede presentarse en reposo (postura distónica) o durante una acción voluntaria (distonía de acción). • La distonía puede afectar a cualquier área corporal. Las formas generalizadas suelen ser hereditarias y aparecen durante la infancia. Las formas más frecuentes, especialmente durante la edad adulta, son las distonías focales y segmentarias. I. Rodríguez-Constela, A.Rodríguez-Regal, E.M. Cebrián-Pérez. Distonías: epidemiología, etiología, diagnóstico y tratamiento. REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S61-S69

  3. Distonías primarias: • Aquellos sin lesión estructural del sistema nervioso, son generalmente idiopática o de causa genética. • Dos tercios de las distonías en niños • Distonía de Oppenheim (DYT1) la causa más frecuente de distonía generalizada en pacientes menores de 26 años. Trastorno autosómico dominante con penetrancia y expresión variable • Distonías secundarias: • La forma más frecuente es la parálisis cerebral. En estos pacientes están asociadas a una gran variedad de trastornos del movimiento y otros hallazgos neurológicos : distonía, corea, temblor, mioclonías, ataxia y espasticidad. • Distonía suele ser mayor en la mitad superior del cuerpo F. Cardoso. Movementdisorders in childhood.Parkinsonism and Related Disorders 20S1 (2014) S13–S16

  4. I. Rodríguez-Constela, A.Rodríguez-Regal, E.M. Cebrián-Pérez. Distonías: epidemiología, etiología, diagnóstico y tratamiento. REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S61-S69

  5. Distonía Parkinsonismo • También conocida como distonía DYT3 o enfermedad 'Lubag‘ • Clase de distonía primaria ligada al cromosoma X • Se informó por primera vez en los varones filipinos de la isla de Panay. Goto et al. Defects in the striatal neuropeptide Y system in X-linkeddystonia-parkinsonism. Brain2013: 136; 1555–1567

  6. De comienzo en la edad adulta • Aparece predominantemente como distonía de torsión, más tarde combinado o reemplazados con parkinsonismo • Hiposmiaes un síntoma pre-motor • En las mujeres, forma clínica más leve con síntomas motores menores representados por parkinsonismo y distonía cervical con progresión clínica ya sea lenta o no. Goto et al. Defects in the striatal neuropeptide Y system in X-linkeddystonia-parkinsonism. Brain2013: 136; 1555–1567

  7. Disregulacióntranscripcional con la expresión alterada del gen TAF1 (proteína de unión a la caja TATA - factor asociado 1 )/DYT3 • Alteración de la función de la dopamina y del metabolismo Calcio • Disminución del NeuropéptidoY que es necesario para la neurogénesis y la liberación de neurotransmisores Goto et al. Defects in the striatal neuropeptide Y system in X-linkeddystonia-parkinsonism. Brain2013: 136; 1555–1567

  8. A pathophysiological link between dystonia,striatalinterneurons and neuropeptide Y. Brain2013: 136; 1341–1344

  9. PelizeusMerzbacher • Leucodistrofialigada al cromosoma X • La prevalencia estimada es de 1/400.000. • Afecta a los hombres, pero también hay mujeres en heterocigotas portadoras presentan un fenotipo más leve • Se clasifica en tres formas según la edad de aparición y la gravedad: • Connatal • Transitoria • Clásica J. Garbern. Pelizaeus–Merzbacherdisease: pathogenic mechanisms and insights into the roles of proteolipid protein 1 in the nervous system. Journal of the Neurological Sciences 228 (2005) 201– 203

  10. Pelizeus Merzbacher • Alteraciones del gen de la proteína proteolipídica(PLP1) en el cromosoma Xq22 • Proteína de la mielina más abundante en el SNC • La forma clásica se manifiesta durante los primeros 2 meses de vida con nistagmus e hipotonía, que es sustituida progresivamente por espasticidad. Más adelante, los síntomas incluyen ataxia, déficit en el desarrollo motor y déficit intelectual. J. Garbern. Pelizaeus–Merzbacher disease: pathogenic mechanisms and insights into the roles of proteolipid protein 1 in the nervous system. Journal of the Neurological Sciences 228 (2005) 201– 203

  11. M. Golomb et al. ClinicalFindings in Pelizaeus-MerzbacherDisease. J ChildNeurol 2004;19:328-331).

  12. J. Lee et al. Role of genomic architecture in PLP1 duplication causing Pelizaeus-Merzbacherdisease. Human Molecular Genetics, 2006, Vol. 15, No. 14

  13. J. Garbern et. al. The Molecular Pathogenesis of Pelizaeus-Merzbacher Disease. Arch Neurol. 1999;56(10):1210-1214. doi:10.1001/archneur.56.10.1210

  14. Imágenes f. Pizzini et al. Proton MR Spectroscopic Imaging in Pelizaeus-Merzbacher Disease. AJNR Am J Neuroradiol 24:1683–1689, September 2003

  15. ) Tratamiento • No existe tratamiento disponible • Hay investigaciones en ratones dietas ricas en colesterol • Naher et al. Therapy of Pelizaeus-Merzbacher disease in mice by feeding a cholesterol-enriched diet. NatureMedicine 18, 1130–1135 (2012)

  16. Sd. Lesch-Nyhan • Sindrome causado por defecto en el gen HPRT en el cromosoma X. • Se caracteriza por sobreproducción de ácido úrico, discapacidad motora severa parecido a parálisis cerebral, discapacidad intelectual y las conductas autolesivas recurrentes. • Las mutaciones afectan la codificación de HPRT, enzima housekeeping que es importante en el reciclaje de purinas. • Mutaciones con función de la enzima nula se asocian con la más grave, fenotipo clásico del síndrome, pero las con actividad residual están asociados con las variantes atenuadas R, Fu et, al. Update on the Phenotypic Spectrum of Lesch-NyhanDisease and its Attenuated Variants. CurrRheumatol Rep. 2012 April ; 14(2): 189–194

  17. La forma clásica: • Mayoría de pacientes presentan retraso del desarrollo neurológico en 1º año de vida • Movimientos anormales y aumento del tono muscular en el primer año • Progresan hasta los 4 a 6 años, luego evolucionan estables • Conductas autolesivas graves y recurrentes, empiezan cerca de los 6 años pero pueden retrasarse hasta la adolescencia • Discapacidad intelectual leve o moderada es común, pero también puede ser retraso mental grave • Sobreproducción de ácido úrico está presente incluso en el nacimiento y puede ser detectado por la hiperuricemia o aumento de la excreción urinaria de ácido úrico. • En etapa más tardías se ven cálculos renales o gota como su manifestación clínica inicial. R, Fu et, al. Update on the Phenotypic Spectrum of Lesch-NyhanDisease and its Attenuated Variants. CurrRheumatol Rep. 2012 April ; 14(2): 189–194

  18. H. Jinnahet. al. Attenuated variants of Lesch–Nyhandisease. Brain 2010: 133; 671–689

  19. Tratamiento • Tratamiento pretende bloquear la conversión de xantina e hipoxantina en ácido úrico con un inhibidor de la xantinaoxidasa • Alopurinolha sido la opción tradicional • No tiene ningún efecto sobre los problemas neuroconductuales, pero debe comenzar tan pronto como la deficiencia de la enzima se diagnostica para evitar la gota y el daño renal R, Fu et, al. Update on the Phenotypic Spectrum of Lesch-NyhanDisease and its Attenuated Variants. CurrRheumatol Rep. 2012 April ; 14(2): 189–194

  20. Distonía sordera • O Sd. Mohr-Tranebjaers • Es un rarotrastorno progresivo con deficiencia auditiva neurosensorialprelingual o postlingual en la primera infancia • Mutaciones causales en el gen del péptido sordera-distonía (DDP1/TIMM8a) en el cromosoma X. J. Binder et. al. Clinical and molecular fidingsin a patient with a novel mutation in the deafness±dystoniapeptide (DDP1) gene. Brain(2003), 126, 1814±1820

  21. La discapacidad auditiva es siempre el síntoma de presentación. • Distoníalentamente progresiva • Disminución de la agudeza visual desde la edad de aproximadamente 20 años • Demencia a los 40 años de edad • Síntomas psiquiátricos tales como cambios en la personalidad y la paranoia pueden aparecer en la infancia • Pronóstico de vida varia incluso dentro de una familia J. Binder et. al. Clinical and molecular fidingsin a patient with a novel mutation in the deafness±dystoniapeptide (DDP1) gene. Brain(2003), 126, 1814±1820

  22. La proteína DDP1 se encuentra en el espacio intermembrana de la mitocondria humanos • Actúa en un complejo junto la proteínas Tim13 como chaperón para facilitar la importación de proteínas precursoras nucleares codificada en la membrana mitocondrial interna • En la RNM hay neurodegeneracióncon áreas hipometabólicas predominantemente localizados en el cuerpo estriado y la corteza parietal derecha y marcada atrofia de los lóbulos occipitales • La pérdida de la visión es causada predominantemente por la neurodegeneración de la corteza visual, pero la degeneración de la retina y el nervio óptico contribuye a la discapacidad visual. • Los cambios patológicos en los ganglios basales y la corteza sensorial demuestran la desintegración de circuitos subcorticocortical y se correlacionan bien con la presentación clínica de la distonía multifocal J. Binder et. al. Clinical and molecular fidingsin a patient with a novel mutation in the deafness±dystoniapeptide (DDP1) gene. Brain(2003), 126, 1814±1820

  23. J. Binder et. al. Clinical and molecular fidingsin a patient with a novel mutation in the deafness±dystoniapeptide (DDP1) gene. Brain(2003), 126, 1814±1820

  24. Discapacidad Intelectual ligada al X

  25. El Discapacidad intelectual es un trastorno complejo, que no es fácil de definir de una manera integral • Tres criterios DSM IV: • Criterio A: capacidad intelectual general significativamente bajo el promedio. • Criterio B: limitación significativa de la función adaptativa en al menos 2 de las siguientes áreas: comunicación-auto cuidado- habilidades sociales/interpersonales- uso de recursos comunitarios- autogobierno-habilidades académicas- trabajo-ocio- salud-seguridad • Criterio C: comienzo anterior a los 18 años H. Ropers et. Al. X-LINKED MENTAL RETARDATION. NatureReviews. Vol 6 Jan 2005

  26. Discapacidad intelectual ligada al x (XLID) • Una de las causas genéticas más frecuentes de discapacidad intelectual • Se dividen en • Sindrómico: asociadas con características clínicas, radiológicas o características metabólicas • No sindrómica (o no específica)

  27. XLID Sindrómica F Raymond X linked mental retardation: a clinical guide. J MedGenet 2006;43:193–200

  28. X fragil • Es la forma de discapacidad mental más común en todo el mundo • Prevalencia de 1 en 4000-6000 hombres • Es un trastorno del desarrollo neurológico ligada al cromosoma X • Mujeres presencia de un alelo normal  tienen un reducción de FMRP  fenotipo menos severo (físico, cognitivo y conductual) Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172

  29. Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172

  30. HombreX frágil Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172

  31. Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172

  32. Características Clínicas: Mutación completa FraX Mujer Síntomas en el comportamiento Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172

  33. Características Clínicas: Pre-mutación FraX Hombre Síntomas en el comportamiento Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172

  34. Características Clínicas: Pre-mutación FraX Mujer Síntomas en el comportamiento Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172

  35. Imágenes • Mutación Completa • RNM: aumento de volumen del núcleo caudado y volumen reducido del cerebelo. También aumento de volumen de los ventrículos laterales, hipocampo, lóbulos parietales y tronco cerebral y la reducción de volumen del vermis cerebeloso • Portadores de la Pre-mutación • RMN: reducción del volumen cerebral y cerebeloso (reducción de volumen en el pedúnculo cerebeloso medio, núcleo caudado y lóbulos parietales) • RMN funcional (pre-mutación y FXTAS): reducción en la actividad del hipocampo en las tareas de recuperación de la memoria y la reducción de la activación de la amígdala durante tareas de percepción Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172

  36. Screening • Screening • Análisis de DNA: Southernblot estandarizado y reacción de polimerasa en cadena (PCR) • Determinación de niveles de FMRP: técnicas de inmunohistoquímica en linfocitos (más recientemente : ELISA) • Diagnóstico Prenatal • Para saber si un feto a recibido la mutación completa de su madre (portadora de pre-mutación) • Sensibilidad de 99% (no detecta raros casos de mutaciones puntuales, delecciones en el gen FMR1 o mosaiquismo) • Hijos, nietos o hermanos con discapacidad intelectual; autismo; trastorno del aprendizaje o comportamiento social; hijas o familiares de mujeres con infertilidad o menopausia prematura; miembros de una familia con temblor o ataxia u otros trastornos neurológicos (neuropatía , EM) y/o problemas psiquiátricos (trastornos de ansiedad, depresión, demencia, deterioro cognitivo) Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172

  37. Prueba de X frágil • Cuadro clínico sugerente de X frágil (incluyendo FXATS y FXPOI) • Riesgo de herencia de FraX por historia familiar o discapacidad intelectual de causa desconocida • Realizar en niños con RDSM, déficit cognitivo o trastorno del espectro autista  Estrategias educativas y ayudar a las familias a entender mejor a sus hijos • Consejos genético en potadores de la pre-mutación especialmente en mujeres Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172

  38. Tratamiento • Actualmente no disponibles • Estudios en humanos en fase-II GABA y Glu Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172

  39. Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy • Charlotte D’Hulst Charlotte D’Hulst. Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy.

  40. Sd. De Alfa talasemialigada al X F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J MedGenet 2006;43:193–200

  41. Sd. De Coffin–Lowry F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J MedGenet 2006;43:193–200

  42. Sd. De Aarskog–Scott F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J MedGenet 2006;43:193–200

  43. OPHN1 Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467

  44. MECP2 Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467

  45. SLC6A8 Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467

  46. XLID Sindrómica F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J MedGenet 2006;43:193–200

  47. El gen ARX recientemente identificado (gen homeoboxAristalessrelacionado) se ha encontrado para ser mutado en numerosas familias XLID vinculados a Xp22 • ARX ​​actúa como un factor de transcripción implicado en la organización de los ejes principales en un embrión en desarrollo • Esencial para la diferenciación y el mantenimiento de las neuronas en la corteza cerebral Nawara. TheARX Mutations: A Frequent Cause of X-Linked Mental Retardation. American Journal of Medical Genetics 140A:727–732 (2006)

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